Активированные т лимфоциты. Что такое клетки CD4? Главный комплекс гистосовместимости II класса и CD4

При контакте с соответствующим антигеном, представленным прилежащими макрофагами, Т-лимфоциты специфического клона размножаются, выделяя большое число активированных, специфически реагирующих Т-клеток, что соответствует выделению антител активированными В-клетками. Основное различие состоит в том, что в лимфу выделяются не антитела, а целые активированные Т-клетки. Затем они выходят в кровоток и распределяются по телу, проходя через капиллярные стенки в тканевые пространства, оттуда - назад в лимфу и снова в кровь, циркулируя так по всему телу иногда в течение месяцев или даже лет.

Формируются также лимфоцитарные Т-клетки памяти, подобно тому, как формируются В-клетки памяти в системе антител . Это означает, что, когда антиген активирует клон Т-лимфоцитов, многие из вновь образованных лимфоцитов сохраняются в лимфоидной ткани, становясь дополнительными Т-лимфоцитами данного специфического клона; эти клетки памяти равномерно распределяются по лимфоидной ткани всего тела. При последующем появлении того же антигена в любой части тела активированные Т-клетки выделяются гораздо быстрее и в большем количестве, чем во время первого воздействия.

Антиген-представляющие клетки, белки ГКГ и рецепторы для антигенов на Т-лимфоцитах . Реакции Т-клеток в высшей степени антигенспецифичны, как и реакции антител, выделяемых В-клетками, и так же важны в защите против инфекции. Действительно, Т-клетки необходимы как для запуска реакций приобретенного иммунитета, так и для ликвидации внедрившихся патогенов.

В-лимфоциты распознают интактные антигены, в то время как Т-лимфоциты реагируют на антигены только после их связи со специфическими молекулами, называемыми белками ГКГ, на поверхности антиген-представляющих клеток в лимфоидных тканях. К трем главным типам антиген-представляющих клеток относятся макрофаги, В-лимфоциты и дендритные клетки. Дендритные клетки, наиболее мощные из антиген-представляющих клеток, локализуются в теле повсюду, и единственная известная их функция - представлять антигены Т-клеткам.

Для осуществления активации Т-клеток их связь с антиген-представляющими клетками должна быть достаточно продолжительной, и решающее значение для реализации этого условия имеет взаимодействие белков клеточной адгезии.

Белки ГКГ кодируются большой группой генов, которую называют главным комплексом гистосовместимости. Белки ГКГ связывают пептидные фрагменты антигенных белков, разрушающихся внутри антиген-представляющих клеток, и затем транспортируют их к клеточной поверхности. Существует два типа белков ГКГ: (1) белки ГКГ-I, представляющие антигены цитотоксическим Т-клеткам; (2) белки ГКГ-II, представляющие антигены Т-хелперам. Специфические функции цитотоксических Т-клеток и Т-хелперов обсуждаются далее.

Антигены на поверхности антиген-представляющих клеток связываются с рецепторными молекулами на поверхностях Т-клеток так же, как они связываются с белковыми антителами плазмы. Эти рецепторные молекулы состоят из вариабельного элемента, подобного вариабельному участку гуморального антитела, но в этом случае стволовой участок вариабельного элемента прочно связан с клеточной мембраной Т-лимфоцита. На одиночной Т-клетке может быть до 100000 рецепторных участков.

Для некоторых бактерий (возбудителей туберкулеза, лепры, чумы) макрофаги являются "средой обитания". Оказавшись в результате фагоцитоза в фаголизосомах, возбудители становятся защищенными как от антител, так и от цитотоксических T-лимфоцитов.

Подавляя активность лизосомальных ферментов, эти бактерии активно размножаются внутри клетки и становятся таким образом причиной острого инфекционного процесса. Неслучайно упомянутые в качестве примера заболевания относят к категории особо опасных инфекций.

В этой достаточно сложной ситуации в организме тем не менее имеются силы, препятствующие распространению возбудителей, и связаны они в первую очередь с CD4 Т-клетками воспаления.

Участие данного типа лимфоцитов в организации иммунного ответа реализуется через активацию макрофагов. Активированные макрофаги не только справляются с внутриклеточными патогенами, но и приобретают в ряде случаев дополнительные свойства, не связанные с антибактериальным действием, например, способность разрушать раковые клетки.

Для активации макрофагов требуется два сигнала.

Первый из них - интерферон-гамма (ИФ-гамма) . Это наиболее характерный цитокин, продуцируемый CD4 Т-клетками воспаления. Хелперные T-клетки не секретируют данный цитокин и не могут активировать макрофаги обычным путем.

Вторым сигналом для активации макрофагов служит поверхностный ФНО-альфа, который индуцируется к экспрессии после распознавания Т-клетками воспаления иммуногена на мембране макрофагов. Антитела к ФНО-альфа отменяют действие второго сигнала.

Цитотоксические T-клетки становятся активными сразу после распознавания антигена, реализуя потенциальную готовность молекулярного аппарата к уничтожению клеток-мишеней через процесс апоптоза или некроза. Напротив, CD4 Т-клетки воспаления после распознавания антигена на поверхности макрофагов тратят часы на синтез de novo медиаторов, активирующих макрофаги. Вновь синтезированные цитокины, собранные в микровезикулы, проникают в макрофаги в месте контакта с Т-клетками. Такой прямой путь, как и в случае с цитотоксическими Т-лимфоцитами, наиболее экономичен и функционально оправдан, поскольку не затрагивает соседние, неинфицированные клетки.

В макрофагах, активированных посредством контакта с Т-клетками воспаления и в результате секреции ИФ-гамма, инициируется ряд биохимических изменений, которые обеспечивают данным клеткам сильные антибактериальные свойства (рис.16). В условиях взаимодействия макрофагов с Т-клетками воспаления наблюдается более эффективное слияние фагосом, захвативших бактерии, с лизосомами - хранителями протеолитических ферментов, разрушающих внутриклеточные патогены. Процесс фагоцитоза сопровождается так называемым кислородным взрывом - образованием кислородных радикалов и окиси азота, обладающих бактерицидной активностью.

В условиях костимуляции ФНО-альфа и ИФ-гамма этот процесс идет гораздо активнее. Кроме того, активированные макрофаги усиливают экспрессию молекул II класса МНС и рецептора ФНО-альфа, что приводит к вовлечению дополнительных наивных Т-клеток. Весь этот комплекс событий обеспечивает достаточно прочный заслон от внутриклеточных патогенов.

Взаимодействующие с макрофагами Т-клетки воспаления не только способствуют усилению внутримакрофагальных биохимических процессов, но при этом сами активируются и выступают в роли организаторов многостороннего иммунного ответа на антиген.

Рис. 16.

Функциональная активность CD4 Т-клеток воспаления.

Основным объектом действия CD4 Т-клеток воспаления являются инфицированные макрофаги. В результате распознавания иммуногенного комплекса на макрофагах CD4 Т-клетки воспаления экспрессируют на своей поверхности фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа) и усиливают продукцию интерферона-гамма (ИФ-гамма). Совместное действие цитокинов обеспечивает более эффективное образование фаголизосом, накопление кислородных радикалов и окиси азота, обладающих бактерицидными свойствами, усиление экспрессии молекул II класса МНС, повышение продукции фактора некроза опухолей-альфа. Подобная активизация биохимических процессов в макрофагах не только способствует внутриклеточному уничтожению бактерий, но и определяет дополнительное включение Т-клеток в иммунный ответ.

Инфекционный процесс, провоцируемый воспроизводящимися патогенами, отражает борьбу двух сил - собственно возбудителя и иммунной системы хозяина. Например, возбудитель чумы Yersenia pestis обладает способностью к индуцируемому синтезу высокополимеризованного белка I , который начинает экспрессироваться на клеточной стенке при кислом значении рН. Известно, что в месте контакта возбудителя с макрофагом происходит локальное закисление. Это провоцирует синтез и экспрессию белка I. Данный белок, обладая сильными адгезивными свойствами, способствует более эффективному проникновению возбудителя внутрь клетки. Кроме того, это он помогает возбудителю избегать действия лизосомальных ферментов. Кислые условия фаголизосом поддерживают синтез этого защитного для возбудителя белка.

Макрофаги, хронически инфицированные внутриклеточными бактериями, могут терять способность активироваться Т-клетками. Массовое включение в процесс новых макрофагов происходит при высвобождении патогенов под влиянием синергического действия на инфицированные клетки ФНО-бета (лимфотоксина) и ИФ-гамма - продуктов активированных CD4 Т-клеток воспаления (рис.17).

Рис. 17

CD4 Т-клетки воспаления, как организаторы комплексного иммунного ответа.

CD4 Т-клетки воспаления при взаимодействии с макрофагами не только активируют макрофаги, но и сами активируются. Продуцируя целый набор цитокинов, они тем самым являются организаторами комплексного иммунного процесса. Клетками-мишенями регуляторного действия цитокинов являются макрофаги (1, 2, 5, 6), Т-клетки (3), прекурсоры моноцитарно- макрофагальной линии дифференцировки (4). Сокращения: ИФ-гамма - интерферон-гамма, ЛТ (ФНО-бета) - лимфотоксин (фактор некроза опухолей-бета), ИЛ-2 - интерлейкин-2, ИЛ-3 - интерлейкин-3, ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, МХФ - макрофагальный хемотаксический фактор (фактор хемотаксиса макрофагов), МИФ - макрофагальный ингибирующий фактор (фактор ингибиции макрофагов).

Это сочетание цитокинов также эффективно для гибели фибробластов - основных компонентов соединительной ткани, что обеспечивает проникновение иммунокомпетентных клеток к месту локализации инфекции. Ясно, что в условиях мобилизации иммунного ответа пул эффекторных Т-клеток должен поддерживаться на высоком уровне. Активированные макрофагами Т-клетки воспаления вовлекают дополнительные эффекторы посредством ИЛ-2 , способствующего пролиферации и дифференцировке антигенспецифических Т-клеток.

Помимо Т-эффекторов рекрутируются и сами макрофаги. Это реализуется двумя способами:

Во-первых, посредством индукции дифференцировки макрофагов в костном мозге под влиянием ИЛ-3 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) ;

Во-вторых, вновь образованные макрофаги под влиянием лимфотоксина и макрофагального хемотаксического фактора начинают миграцию из кровяного русла в очаг локализации инфекции, где они и оседают, испытывая на себе действие макрофагингибирующего фактора, снижающего их подвижность.

Набор цитокинов, продуцируемых активированными CD4 Т-клетками воспаления после специфического распознавания патогена, обеспечивает многопрофильное развитие клеточного иммунного ответа. Таким образом, клетки рассмотренной субпопуляции выступают в качестве организаторов адекватного иммунного ответа.

), уровня циркулирующих иммунных комплексов, основных классов иммуноглобулинов периферической крови, упор делается на расширенный анализ NK-клеток (Natural killers – "натуральные киллеры"), а также оценку активированных Т-лимфоцитов (CD3 + HLA-DR + CD45 +) и активированных цитотоксических лимфоцитов (CD8 + HLA-DR + CD45 +), отвечающих за противовирусный иммунитет. Анализ вышеперечисленных популяций клеток поможет понять, адекватно ли иммунная система реагирует на вирусную инфекцию и нуждается ли пациент в иммуностимулирующей терапии.

* Результаты исследования выдаются с заключением врача – аллерголога-иммунолога, доктора медицинских наук.

T-клеточные лейкозы

К каждой иммунограмме прилагается письменное заключение врача-иммунолога.

Важные замечания

Для диагностики патологий результаты этого исследования необходимо сопоставлять с клиническими данными и показателями других лабораторных анализов. Также следует отметить, что клиническую значимость исследования существенно повышает оценка иммунологического статуса пациента в динамике.

Литература

• Хаитов, Р. М. Аллергология и иммунология: национальное руководство / под ред. Р. М. Хаитова, Н. И. Ильиной. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 656 с.
• Хаитов, Р. М. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы: руководство для врачей / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин, А. А. Ярилин. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 352 с.
• Зуева Е. Е. Иммунная система, иммунограмма: рекомендации по назначению и применению в лечебно диагностическом процессе / Е. Е Зуева, Е. Б. Русанова, А. В. Куртова, А. П. Рыжак, М. В. Горчакова, О. В. Галкина – СПб. – Тверь: ООО "Издательство "Триада", 2008. – 60 с.
• Кетлинский, С. А. Иммунология для врача / С. А. Кетлинский, Н. М. Калинина. СПб. : Гиппократ, 1998. – 156 с. Ярилин, А. А. Иммунология: учебник / А. А. Ярилин. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 752 с.
• Хаитов, Р. М. Иммунология: атлас / Р. М. Хаитов, А. А. Ярилин, Б. В. Пинегин.М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 624 с.
• Хаитов, Р. М. Иммунология: учебник / Р.М. Хаитов. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 320 с.
• Хаитов, Р. М. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Иммунология. – 2001. – N4. – С. 4-6.
• Whiteside, T. L. Role of Human Natural Killer Cells in Health and disease / T. L. Whiteside, R. B. Herberman // Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. – 1994. – Vol. 1, №2. – P. 125-133.
• Ginadi, L. Differential expression of T-cell antigens in normal peripheral blood lymphocytes: a quantitative analysis by flow cytometry / L. Ginadi, N. Farahat, E. Matutes // J. Clin. Pathol. – 1996. – Vol. 49, № 1. – P. 539-544.
• Merser, J.C. Natural killer T-cells: rapid responders controlling immunity and disease / J.C. Merser, M.J. Ragin, A. August // International J. Biochemistry & Cell Biology. – 2005. – № 37. – P. 1337-1343.
• Никитин, В. Ю. Маркеры активации на Т-хелперах и цитотоксических лимфоцитах на различных стадиях хронического вирусного гепатита С / В. Ю. Никитин, И. А. Сухина, В. Н. Цыган [и др.] // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. – 2007. – Т. 17, № 1. – С. 65-71.
• Boettler, T. T cells with CD4 + CD25 + regulatory phenotype suppress in vitro proliferation of virus-specific CD8 + T cells during chronic hepatitis C virus infection / T. Boettler, H.C. Spangenberg, C. Neumann-Haefelin // J. Virology. – 2005. – Vol. 79, N 12. – P. 7860-7867.
• Ormandy, L.A. Increased Populations of Regulatory T Cells in Peripheral Blood of Patients with Hepatocellular Carcinoma / L.A. Ormandy, T. Hillemann, H. Wedemeyer // J. Cancer Res. – 2005. – Vol. 65, N 6. – P. 2457-2464.
• Sakaguchi, S. Naturally arising FoxP3-expressing CD4 + CD25 + regulatory T cells in immunological tolerance to self- and non-self / S. Sakaguchi // Nature Immunol. – 2005. – Vol. 6, N 4. – P. 345-352.
• Romagnani, S. Regulation of the T cell response / S. Romagnani // Clin. Exp. Allergy. – 2006. – Vol. 36. – P. 1357-1366.
• Хайдуков С. В., Основные и малые популяции лимфоцитов периферической крови человека и их нормативные значения (метод многоцветного цитометрического анализа) / Хайдуков С. В., Зурочка А. В., Тотолян А. А., Черешнев В. А. // Мед. иммунология. – 2009. – Т. 11 (2-3). - С. 227-238.

В отличие от В-системы иммунитета, которая нейтрализует антиген посредством гуморальных факторов (антител), Т-система иммунитета непосредственно уничтожает антигены , представленные на клетках, через прямое взаимодействие своих определенных эффекторных форм Т-лимфоцитов с чужеродными или измененными собственными клетками. ПричемТ-лимфоциты , в отличие от В-лимфоцитов,распознают не нативные антигены, а какие-то их фрагменты (антигенные детерминанты),ассоциированные с собственными молекулами организма (молекулами МНСIилиIIклассов) и представленные на поверхностиантигенпрезентирующих клеток – макрофагов, дендритных клеток, В-лимфоцитов. Макрофаги не имеют гистологически определенного места локализации и широко представлены не только во всей лимфоидной ткани, но и в рыхлой волокнистой соединительной ткани большинства полых и неполых органов. Дендритные клетки типичны для лимфоидной ткани лимфатических узлов, лимфоидных фолликулов и селезенки. В-лимфоциты концентрируются в неинкапсулированных лимфоидных фолликулах соединительной ткани, лимфоидных фолликулах лимфатических узлов и белой пульпы селезенки, а также диффузно встречаются в рыхлой волокнистой соединительной ткани органов. Функция антигенпрезентирующих клеток заключается в придании антигенуиммуногенных свойств с целью последующего его распознавания Т-лимфоцитами. В частности, антиген первоначально фагоцитируется антигенпредставляющей клеткой или проникает в нее путем пиноцитоза, после чего подвергается предварительной обработке (расщеплению) ее ферментами (ферментами лизосом в случае фагоцитоза антигенного материала или ферментами протеосомного комплекса цитоплазмы в случае пиноцитоза), а затем в комплексе с собственными молекулами МНС представляется на поверхности антигенпрезентирующей клетки.

Первичное распознавание предварительно обработанного макрофагами антигена осуществляется функционально незрелыми, наивными Т-лимфоцитами , для которых, во-первых, уже характернаспецифичность (они имеют антигенраспознающий рецептор, характеризующийся определенной пространственной структурой и способный вступать в контакт со строго определенной антигенной детерминантой), а, во-вторых, внутритимусная дифференцировка Т-лимфоцитов уже обусловила их определенные свойства, а, следовательно, ипринадлежность к определенной субпопуляции Т-лимфоцитов (CD4- илиCD8 Т-клетки). Созревание наивных Т-лимфоцитов в зрелые, функционально активные (армированные), Т-клетки происходит в периферических органах иммунной системы. В частности, антигены, проникшие через кожу и слизистые оболочки, попадают в лимфоидные фолликулы соединительной ткани, а затем с током лимфы могут быть занесены в ближайшие лимфатические узлы. Если же антиген оказывается в кровотоке, то он, как правило, накапливается в селезенке.

Оказавшийся в лимфоидной ткани антиген провоцирует усиление рециркуляции лимфоцитов. При этом огромное количество наивных лимфоцитов, поступающих с током крови, а в лимфатический узел – и с током лимфы, в лимфоидную ткань, покидает ее, поскольку не проявляет специфичности в отношении находящихся там антигенов, в связи с чем не образует прочных контактов с макрофагами и дендритными клетками и возвращается в циркуляцию. И только очень малая доля приносимых в лимфоидную ткань лимфоцитов оказывается способной к специфическому взаимодействию с антигенными детерминантами, фиксированными на поверхности антигенпрезентирующих клеток, вступает в прочные связи с ними, подвергается антигензависимой активации и превращается в зрелые эффекторные клетки. Так, только 1 из 10 5 наивных Т-лимфоцитов, проникающих в лимфатический узел, оказывается способным к специфическому взаимодействию и начинает активироваться после контакта с антигенной детерминантой, остальные же наивные Т-лимфоциты покидают лимфатический узел и продолжают циркулировать по организму в поисках своих специфических антигенов.

Проникновению лимфоцитов в периферические ткани, в том числе лимфоидную ткань, способствуют определенные рецепторы на поверхности эндотелиальных клеток сосудов, плотность которых особенно велика в эндотелии венул лимфоидной ткани. Благодаря этим рецепторам на уровне венул происходит взаимодействие определенных рецепторов лимфоцитов с соответствующими рецепторами эндотелия венул, что обуславливает резкое замедление движения лимфоцитов по венулам, их пристеночное расположение и облегчает последующий переход в окружающие ткани. После проникновения лимфоцитов из сосудистого русла в лимфоидную или рыхлую волокнистую соединительную ткань они начинают не специфически благодаря определенным своим рецепторам (LFA-1) вступать во взаимодействие с рецепторами макрофагов (ICAM-рецепторы), что обеспечивает некоторую задержку лимфоцитов у поверхности антигенпрезентирующих клеток. Однако, если на поверхности макрофагов в составе комплексов с молекулами МНС отсутствуют специфичные по отношению к антигенраспознающему рецептору Т-лимфоцита антигенные детерминанты, то его взаимодействие с макрофагом не приводит к активации Т-лимфоцита и является очень непродолжительным (Т-лимфоцит на очень короткий промежуток времени задерживается у поверхности макрофага, а затем покидает его и вступает во взаимодействие с другими макрофагами). В случае же, когда на поверхности макрофага имеется определенная антигенная детерминанта, стерически соответствующая антигенраспознающему рецептору присоединившегося к макрофагу Т-лимфоцита, между этими клетками возникает прочная связь в силу следующих причин:

во-первых, благодаря взаимодействию антигенраспознающего Т-клеточного рецептора с антигенной детерминантой на поверхности макрофага,

а во-вторых, вследствие повышения сродства LFA-1 Т-лимфоцита к ICAM-рецептору макрофага под действием образующегося комплекса "антигенраспознающий Т-клеточный рецептор - антигенная детерминанта".

Сам процесс распознавания Т-лимфоцитом комплекса "антигенная детерминанта - молекула МНС", представленного на поверхности макрофага, является обязательным, но недостаточным, условием для инициации развития наивных Т-клеток в зрелые эффекторы, поскольку для запуска антигензависимого лимфоцитопоэза Т-лимфоцитов необходимо также включение специальных кофакторов (костимуляторов). Именно антигенпрезентирующие клетки имеют такие кофакторы в составе своей плазматической мембраны. В частности, связывание антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов с комплексом"антигенная детерминанта - молекула МНС I или II класса" , фиксированном на поверхности макрофага, и последующее включение в комплексообразованиекорецепторов CD 4 илиCD 8 Т-лимфоцитов обеспечивает лишь одно из условий развития наивных Т-клеток – формированиепервого сигнала к пролиферации и дифференцировке этих клеток. Для того чтобы наивная Т-клетка начала процесс дальнейшего развития, необходимвторой сигнал от ее клеточной поверхности к геному. Костимулятором этого второго сигнала выступает молекулаВ7 , экспрессирующаяся на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Костимулятор В7 представляет собой белок, являющийся гомодимером и способный взаимодействовать с белкомCD 28 , который экспрессируется на поверхности наивной Т-клетки. Взаимодействие между молекулами В7 макрофага иCD28 наивного Т-лимфоцита, которое становится возможным только после взаимодействия антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцита с антигенной детерминантой, представленной на поверхности макрофага, обеспечивает формирование второго сигнала, являющегося необходимым условием для стимуляции деления и дифференцировки наивных Т-лимфоцитов до функционально зрелых форм. Процесс взаимодействия между молекулами В7 иCD28 усиливается белком CTLA-4 Т-лимфоцитов, обладающим высоким сродством к молекуле В7. МолекулыCD28 и CTLA-4 Т-лимфоцитов характеризуются очень высокой гомологией по последовательности аминокислотных остатков, а кодирующие их гены близко сцеплены в хромосоме. Таким образом, одна и та же антигенпрезентирующая клетка выполняет двоякую функцию в иммунном ответе. С одной стороны, она представляет антиген в иммунногенной форме Т-лимфоцитам, а с другой – экспрессирует определенные белки для костимуляции превращения наивных Т-клеток в зрелые эффекторные формы.

Показано, что процесс созревания наивных Т-лимфоцитов происходит под влиянием интерлейкина-2 (главного митогенного фактора лимфоцитов, стимулирующего процесс их пролиферации), синтезируемого самим Т-лимфоцитом после двойной его стимуляции. Так, распознавание антигенной детерминанты Т-клеточным рецептором индуцирует в наивной Т-клетке несколько транскрипционных факторов, одним из которых является ядерный фактор активации (англ. сокр.NF-AT). Этот транскрипционный фактор взаимодействует с промотором гена, кодирующего интерлейкин-2, инициируя транскрипцию этого гена. Однако дерепрессия гена, кодирующего интерлейкин-2, под влиянием одного лишь ядерного фактора активации не приводит к активной продукции этого цитокина, поскольку мРНК, кодирующая интерлейкин-2 является очень нестабильной. Для полноценного синтеза интерлейкина-2 необходимо также образование комплексаCD28-В7, сигнал от которого стабилизирует мРНК интерлейкина-2, в результате чего синтез этого цитокина возрастает в 20-30 раз. Если же распознавание антигенной детерминанты Т-лимфоцитами происходит в отсутствии костимулирующего сигнала отCD28-В7, то продукция интерлейкина-2 оказывается крайне низкой, и наивные Т-лимфоциты не могут пройти нормальное созревание и адекватно ответить на антиген.

Кроме стимуляции синтеза интерлейкина-2 в Т-лимфоцитах после их двусигнальной активации, имеет место иусиление синтеза и экспрессии на поверхности Т-лимфоцита рецепторов к этому цитокину . Интерлейкин-2, взаимодействуя с собственными рецепторами на поверхности активированных Т-лимфоцитов, стимулирует быстрое их размножение и последующую дифференцировку в зрелые эффекторные клетки.

В пользу участия интерлейкина-2 в созревании Т-лимфоцитов свидетельствует и факт ингибирования этого процесса циклоспорином А, подавляющим продукцию интерлейкина-2. Данный препарат используют в клинической практике с целью предупреждения отторжения трансплантата.

Следовательно, сложный процесс активации наивных Т-лимфоцитов после их взаимодействия с соответствующими антигенными детерминантами, расположенными на антигенпрезентирующих клетках, требует обязательного участия специальных костимулятров, присутствующих только на поверхности антгенпредставляющих клеток, что, очевидно, повышает надежность иммунологической толерантности. В частности, отрицательная селекция "запрещенных" клонов Т-лимфоцитов в тимусе, настроенных на собственные молекулы, не является абсолютно безошибочной. Определенные "запрещенные" клоны могут выйти в циркуляцию и стать потенциальной угрозой дальнейшей аутоиммунной агрессии. Однако, как правило, этой агрессии не наблюдается, поскольку сам факт распознавания антигена Т-лимфоцитами, не является единственным достаточным условием запуска дифференцировки наивных Т-лимфоцитов; необходимо также обязательное участие костимулятора, присутствующего только на антигенпрезентирующих клетках и отсутствующего в мембране других клеток организма.

Активация наивных Т-клеток при первичной их встрече с соответствующим определенным антигеном носит название примирования . В результате такой антигензависимой активации предсуществующих в организме определенных клонов Т-лимфоцитов, коммитированных на данный антиген, появляются функционально зрелые Т-клетки, которые начинают взаимодействовать с этим антигеном, проявляя свое функциональное предназначение. В ряде случаев, в частности, при формировании специфической цитотоксической реакции, обеспечиваемой Т-киллерами, антигенпрезентирующая клетка может выступать и как объект распознавания, и как объект цитолитического действия Т-киллеров.

Взаимодействие наивных Т-лимфоцитов с соответствующей по специфичности антигенной детерминантой и костимулятором В7, представленными на поверхности антигенпрезентирующей клетки, инициирует полноценный синтез и секрецию интерлейкина 2, который аутокринным способом стимулирует наивные Т-клетки к пролиферации и дифференцировке. По окончании пролиферативной фазы Т-лимфоцитов, длящейся 4-5 дней, они дифференцируются в зрелые эффекторные Т-лимфоциты, которые способны синтезировать все белки, необходимые для выполнения специализированных функций. В результате дифференцировки наивных Т-лимфоцитов в зрелые эффекторные клетки они приобретают способность непосредственно действовать на чужеродные клетки без использования каких-либо костимуляторов благодаря количественному и качественному изменению состава молекул на своей поверхности. Во-первых, завершившие дифференцировку Т-лимфоциты характеризуются усилением экспрессии на своей поверхности молекул LFA -1 иCD 2 , которые обеспечивают более эффективное их взаимодействие с адгезивными молекуламиICAMиLFA-3, обильно представленными на поверхности антигенпрезентирующих клеток (в то же время на поверхности большинства других клеток организма выраженность таких адгезивных молекул очень низкая). Такое усиление эксперсии молекулLFA-1 иCD2 особенно важно для цитотоксических Т-лимфоцитов, нуждающихся для проявления своей активности в непосредственном контакте с клетками-мишенями (носителями антигенных детерминант). Во-вторых, в результате антигензависимой активации Т-лимфоцитов определенные изменения происходят и в самом Т-клеточном рецепторе. В частности, активированная антигенраспознающим Т-клеточным комплексом тирозинспецифическая фосфатаза (CD45) связывает Т-клеточный рецептор с корецепторамиCD4 илиCD8, что обеспечивает эффективное прохождение сигнала от антигенраспознающего комплекса Т-лимфоцита внутрь клетки. В-третьих, зрелые эффекторные Т-лимфоциты теряют на своей поверхностиL-селектин, который был необходим наивным формам лимфоцитов для заселения периферических лимфоидных органов, но который оказывается не нужным и даже вредным при развитии иммунного ответа. В частности,L-селектин мешает миграции и концентрации зрелых Т-лимфоцитов в зоне проникновения патогена в связи с тем, что способствует их прохождению в любые периферические лимфоидные органы, а не строго в зону специфического патогена. При этом вместоL-селектина наивных Т-лимфоцитов в зрелых эффекторных клетках экспрессируется адгезинVLA-4, который позволяет им связываться с сосудами в именно зоне воспаления (с т.н.активированными сосудами , в эндотелии которых появляется специфичный кVLA-4 адгезинVCAM-1), проникать в эту зону и выполнять там свою антигеннейтрализующую функцию.