Симптомы и лечение пузырчатки. Пузырчатка у взрослых: виды, симптомы, лечение

Пузырчатка (пемфигус) истинная (объективная) (L10) — это дерматоз, характеризующийся акантолизом с образованием интраэпидермальных пузырей.

Распространенность: 1,5% среди всех дерматозов. Чаще болеют лица 40-60 лет.

Отмечается распространение высыпаний по всему кожному покрову, прогрессирование процесса, часто приводящее к летальному исходу.

Предрасполагающие факторы:

• Иммунные нарушения.
• Семейная предрасположенность (случаи подобных заболеваний у ближайших родственников).

Сначала появляются пузыри на слизистой оболочке, чаще в полости рта (80%). При этом отмечается гиперсаливация с неприятным специфическим запахом (65%). Затем на коже возникают пузыри, быстро увеличивающиеся в размерах, с прозрачным содержимым, которое затем мутнеет (до 100%). Часть пузырей спадается, ссыхается в корки; остальные разрываются с образованием раневой поверхности. Пораженные участки могут инфицироваться (70%).

При физикальном осмотре кожи выявляют пузыри в области слизистых оболочек ротовой, носовой полостей, области гениталий; хронические болезненные эрозии.

Выделяют некоторые специфические симптомы (90%): «симптом груши» (по форме пузырей), симптом Никольского (при незначительном прикосновении пузыри вскрываются с отслойкой эпидермиса), симптом Асбо-Хансена (при надавливании на пузырь он увеличивается в размере).

Диагностика пузырчатки

Диагноз ставится на основании дерматологической картины. Проводятся:

• Общеклинические анализы крови и мочи (анемия, лейкоцитоз, увеличенная скорость оседания эритроцитов, гипоальбуминемия, протеинурия).
• Определение общего Ig G.
• Цитология на акантолитические клетки в мазках-отпечатках в области дна пузырей и эрозий.
• Гистология биоптата (интраэпидермальное расположение пузырей).
• Иммунофлюоресцентное обследование (надбазальное свечение).

Дифференциальный диагноз:

• Буллезный пемфигоид.
• Болезнь Дюринга.
• Хроническая доброкачественная семейная пузырчатка.
• Синдром Лайелла.

Лечение пузырчатки

• Глюкокортикоидные средства.
• Антисептики.
• Соблюдение диеты.
• Исключение инсоляции, физических перегрузок.
• Диспансеризация.

Лечение назначается только после подтверждения диагноза врачом-специалистом.

Основные лекарственные препараты

Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста.

• (системный ГКС). Режим дозирования: рекомендуется начинать лечение большими дозами, однако необходимо учитывать индивидуальные особенности орга-низма, возраст, противопоказания и клиническую картину пузырчатки. Ударные суточные дозы Преднизолона — 60-80 мг, а при поражении слизистых оболочек — до 100 мг. Прекращать прием гормонов или снижать их суточную дозу рекомендуют весьма осторожно и постепенно. Так, при лечении по мере наступления явного улучшения суточную дозу гормона постепенно снижают, примерно 1 раз в 4-5 дней на 2,5-5 мг преднизолона до тех пор, пока не будет достигнута минимальная поддерживающая эффективная доза гормона, введение которой обеспечивает ремиссию заболевания.
• (иммунодепрессант из группы антиметаболитов). Режим дозирования: устанавливают индивидуально с учетом показаний, тяжести течения заболевания, дозиров-ки одновременно назначаемых препаратов. Обычно назначают внутрь по 1,5-2 мг/кг/сут в 2-4 приема. В случае необходимости суточная доза может быть увеличена до 200-250 мг в 2-4 приема. Длительность курса лечения устанавливается индивидуально.

Пузырчатка акантолитическая (pemphigus acantholyticus) - тяжело протекающее кожное заболевание неизвестной этиологии, проявляющееся (образованием на коже и слизистых оболочках пузырей в результате расслоения эпидермиса.

В патогенезе П. ведущую роль играют аутоиммунные процессы, связанные с появлением антител к межклеточному веществу эпителия и формированием в нем иммунного комплекса антиген - антитело. Последний процесс обусловливает расслоение эпителия за счет анкатолиза (растворения межклеточного вещества, разрушения десмосом, что приводит к нарушению связей между клетками) с образованием внутриэпидермальных полостей.

Пузырчаткой чаще болеют женщины в возрасте 40-60 лет. В зависимости от клинической картины выделяют П. вульгарную, вегетирующую, листовидную, себорейную (эритематозную, или синдром Сенира - Ашера).

Вульгарная встречается наиболее часто. Как правило, на слизистой оболочке щек, десен, неба появляются пузыри, которые быстро вскрываются, образуя болезненные ярко-красные или покрытые белесоватым налетом эрозии, окаймленные обрывками эпителия (остатками покрышки пузыря). Затем высыпания отмечаются на внешне не измененной коже, сначала в виде единичных различной величины пузырей преимущественно на коже груди (рис. 1 ), спины, затем количество их увеличивается (рис. 2 ). Они наполнены прозрачным серозным содержимым. Через несколько дней пузыри подсыхают, покрываясь корками, или вскрываются с образованием эрозий ярко-красного цвета. Общее состояние больных в начале заболевания нарушено мало, однако постепенно оно ухудшается (появляются слабость, субфебрильная температура), эпителизация эрозий замедляется, нарушается прием пищи, нарастает кахексия. При отсутствии лечения через 1 / 2 -2 года наступает летальный исход.

Вегетирующая на первых этапах развития напоминает вульгарную. Заболевание часто начинается с поражения слизистой оболочки полости рта. Пузыри обычно локализуются вокруг естественных отверстий, в кожных складках, например паховых и подмышечных (рис. 3 ) областях, под молочными железами, а также вокруг пупка. В дальнейшем при вскрытии пузырей на поверхности эрозий развиваются тозные разрастания (вегетации), покрытые сероватым налетом. Сливаясь, они образуют обширные вегетирующие поверхности (рис. 4 ).

Листовидная характеризуется высыпанием на коже поверхностных, плоских, вялых пузырей с тонкой покрышкой, которая быстро разрывается, обнажает эрозии или ссыхается с образованием тонких пластинчатых чешуйко-корок, настаивающихся друг на друга. Процесс быстро распространяется по коже, принимает характер эритродермии с крупнопластинчатым шелушением (рис. 5 ). Слизистые оболочки, как правило, не поражаются. Заболевание может длиться 2-5 лет и более.

Себорейная начинается с образования на коже лица (рис. 6 ) чаще носа и щек (в виде бабочки), реже на волосистой части головы, очага поражения, покрытого мягкими, легко удаляемыми желтоватого цвета чешуйками или коричневатыми корками, на нижней поверхности которых обнаруживаются мягкие белые шипики. После удаления корок открывается влажная эрозированная поверхность. В дальнейшем на коже спины и груди, в меньшей степени - конечностей, появляются различной величины пузыри, быстро подсыхающие и образующие пластинчатые корки буроватого цвета.

Диагноз устанавливают на основании клинической картины, положительного симптома Никольского, обусловленного акантолизом (при потягивании за обрывки покрышки пузыря размеры эрозии увеличиваются за счет перифокальной отслойки эпидермальных клеток), обнаружения акантолитических клеток (клеток шиповатого слоя эпидермиса, потерявших связь между собой в результате акантолиза) в мазках-отпечатках со свежих эрозивных поверхностей. Для акантолитической клетки характерны крупное ядро, занимающее почти всю клетку неоднородное окрашивание цитоплазмы (интенсивный синий цвет по периферии и светло-голубой - вокруг ядра). При тяжелом течении П. положительный симптом Никольского может быть обнаружен на непораженной коже, что выявляют путем легкого трения ее пальцами. При этом вблизи пузырей, иногда и в отдалении от них происходит отслойка поверхностных слоев эпителия с образованием эрозий. Перифокальную отслойку эпителия можно наблюдать также при надавливании на пузырь пальцем. Пупырь сплющивается и расползается (симптом Асбо-Хансена). Акантолизом обусловлено приобретение пузырем формы груши под тяжестью экссудата, периферический рост эрозий

В сомнительных случаях для установления диагноза в условиях дерматологического стационара или кожно-венерологического диспансера проводят гистологическое исследование пораженной кожи или слизистой оболочки, применяют реакцию иммунофлюоресценции (с помощью непрямой реакции иммунофлюоресценции в сыворотке крови, а также в пузырной жидкости обнаруживают антитела,

Лечение проводят в дерматологическом стационаре; назначают кортикостероидные препараты в больших дозах, цитостатики и другие средства. Больные должны находиться на диспансерном учете у дерматолога, постоянно принимать кортикостероидные препараты в поддерживающей дозе, несмотря на полную клиническую ремиссию. Кортикостероидную терапию сочетают с назначением анаболических стероидных гормонов, препаратов калия, кальция, аскорбиновой кислоты, дезоксирибонуклеазы. Если больной П., находящийся на поддерживающей терапии, обращается по поводу какого-либо заболевания к терапевту или другому специалисту, необходимо учитывать, что отменять кортикостероидную терапию нельзя, т.к. это приведет к обострению П. и вновь потребует назначения кортикостероидных препаратов в больших дозах.

Пузырчатка - группа аутоиммунных заболеваний, относящихся к группе буллезных дерматозов, характеризующихся образованием пузырей на коже и слизистых и появлением циркулирующих антител класса IgG против кератиноцитов. В отсутствие терапии пузырчатка может привести к летальному исходу. К сожалению, из-за недостатка современных диагностических методов некоторым пациентам диагноз устанавливается неверно или поздно. Лечение пузырчатки сопряжено с определенными трудностями, поскольку длительное применение кортикостероидов обусловливает развитие побочных эффектов, предупреждение которых — главная задача дерматовенеролога .

Эпидемиология. Заболеваемость вульгарной пузырчаткой составляет в целом 0,5—3,2 случая на 100 000 населения. Болеют в основном лица в возрасте 50—60 лет, хотя описаны случаи заболевания у детей. Заболеваемость акантолитической пузырчаткой в Беларуси за последние 10 лет представлена в табл. 1.

Таблица 1. Заболеваемость акантолитической пузырчаткой в Республике Беларусь

Заболеваемость в Финляндии составляет 0,08, во Франции — 0,17, в Болгарии — 0,47, в Греции — 0,93 случая на 100 000 населения . В некоторых странах отмечаются более высокие показатели. Так, например, заболеваемость среди евреев-ашкенази значительно выше, чем в других популяциях. В Израиле заболеваемость пузырчаткой достигает 1,62, что выше, чем в Европе . В Тегеране заболеваемость составляет 1,6, а в Иране в целом — 1 случай на 100 000 населения .

Диагноз у больных устанавливается на основании клинических данных, обнаружения акантолитических клеток Тцанка и иногда гистологического исследования.

Патогенез пузырчатки. Возникновение пузырчатки может провоцироваться как генетическими, так и внешними факторами. Установлена HLA-ассоциация c антигенами DR4, DR14, DQ1 и DQ3. Однако популяции, имеющие одинаковую генетическую предрасположенность, могут иметь различную клиническую картину в зaвисимости от внешних условий . Известно, что начало заболевания могут провоцировать такие внешние факторы, как инфекция, профессиональная деятельность, употребление определенных пищевых продуктов и лекарств, физические факторы, вирусы . Внешние факторы могут вызвать выработку цитокинов, приводящую к аутоиммунному процессу, что обусловливает повреждение тканей. S. Brenner et al. провели анализ воздействия курения и профессионального фактора на течение пузырчатки. Оказалось, что, как ни странно, курение улучшает течение пузырчатки с поражением слизистой полости рта . В 2000 г. J.N. Mehta et al. представили клинический случай больного с пузырчаткой, течение которой резко ухудшилось после того, как пациент бросил курить, и улучшилось, когда он вновь начал выкуривать по 15 сигарет в день . Подобное действие никотина описано и для других заболеваний: язвенного колита, гангренозной пиодермии, афтозного стоматита . Причем количество выкуренных сигарет достоверно коррелировало с тяжестью течения язвенных поражений слизистой рта. Выяснилось, что никотин действует на некоторые цитокины. Иммунные механизмы, ассоциированные с курением, включают уменьшение количества иммуноглобулинов, Т-хелперов, трансформацию лимфоцитов. Никотин может также повышать уровень эндогенных глюкокортикоидов, что вызывает иммуносупрессию .

Пузырчатка чаще встречается у лиц, занимающихся сельским хозяйством и контактирующих с пестицидами . Этот факт объясняется тем, что некоторые пестициды обладают эстрогеноподобным эффектом . Лица, постоянно контактирующие с металлами (работники типографий, металлоиндустрии), также имеют повышенный риск развития пузырчатки .

Современная история изучения патогенеза пузырчатки началась в 1964 г., когда Beutner и Jordon открыли циркулирующие IgG к кератиноцитам в сыворотке больных пузырчаткой . Позже установлено, что аутоантитела могут вызывать образование пузырей. Благодаря иммуногистохимическим исследованиям были открыты гликопротеины массой 130 кДа, типичные для вульгарной пузырчатки, и массой 160 кДа — для листовидной. Эти гликопротеины были названы десмоглеин-1 и -3. Десмоглеины являются молекулами клеточной адгезии и вырабатываются клетками кожи и слизистых. У пациентов с вульгарной пузырчаткой при ограниченном поражении слизистых оболочек встречается только антидесмоглеин-3 - IgG, а при поражении кожи — антидесмоглеин-1 - IgG. Обнаружение только антидесмоглеин-1 - IgG характерно для листовидной пузырчатки . При непрямой иммунофлюоресценции титры антител достоверно коррелируют со степенью тяжести пузырчатки . Десмоглеиновая компенсаторная теория в настоящее время является ведущей и обосновывает применение иммунофлюоресценции в диагностике пузырчатки.

Некоторые данные, однако, не совсем укладываются в общепринятую теорию. Ее оппоненты считают, что появление антител к десмоглеинам — второстепенный процесс, точные механизмы которого до сих пор не ясны. Так, например, в гистологических образцах у больных пузырчаткой обнаружено большое количество апоптотических клеток и установлено, что апоптоз имеет место раньше, чем акантолиз . Вероятно, IgG нарушают экспрессию генов, вызывающих апоптоз, и это происходит гораздо раньше, чем начинается процесс акантолиза. Противоречивым является и тот факт, что лечение биологическими препаратами и моноклональными антителами, которые подавляют деление В-лимфоцитов, вырабатывающих антитела к десмоглеинам, не всегда эффективно. Клинический эффект не достигается, несмотря на более низкое содержание В-лимфоцитов и антител к десмоглеинам . Существующие на сегодняшний день модели пузырчатки недостаточно убедительны. У мышей при введении антидесмоглеинов развиваются похожие клинические проявления, но пузыри вырабатываются при введении только сочетания антидесмоглеинов 1 и 3, что не полностью объясняет патогенез заболевания . Таким образом, патогенез пузырчатки гораздо более сложен, чем это представлялось раньше.

Клинические разновидности пузырчатки. К группе истинной (акантолитической) пузырчатки относятся вульгарная, вегетирующая, листовидная (эксфолиативная) и эритематозная (себорейная, синдром Сенира-Ашера) пузырчатки.

Вульгарная пузырчатка. Первичный очаг при вульгарной пузырчатке представляет собой вялый пузырь, обычно возникающий на внешне здоровой коже или слизистой. Пузыри хрупкие и быстро вскрываются, оставляя участки эрозии, которые постепенно заживают.

Почти в 2/3 случаев заболевание начинается на слизистой полости рта, и оно может оставаться локализованным в этой области в течение нескольких месяцев (пузырчатка полости рта). Целостные пузыри - нетипичное явление в полости рта. Заболевание может осложниться присоединением кандидозной инфекции, в результате чего поверхность эрозий покрывается характерным белым налетом, что маскирует картину пузырчатки и ведет к неправильной диагностике.

Впоследствии заболевание поражает кожу с определенным предпочтением туловища, интертригинозных участков (подмышечная область, области под молочными железами, паховая область) и волосистой части головы, однако может поражаться любой участок. Зуд и боль проявляются в разной степени. Другие слизистые поверхности, образованные слоями плоского эпителия (глотка, гортань, пищевод, конъюнктива, уретра, шейка матки и слизистая анальной области), также могут поражаться при тяжелой форме заболевания. Есть данные о поражении ногтей при пузырчатке. Пузыри могут возникать в околоногтевом пространстве и вызывать дистрофию матрикса. При биопсии ногтей определяется характерный акантолиз, при иммунофлюоресценции — отложения иммуноглобулинов .

В тяжелых случаях заболевание переходит в генерализованную форму, при которой новые группы пузырей возникают повсюду, все больше и больше участков кожи подвергаются эрозии и покрываются коркой. Прогноз всегда серьезный, с возможным фатальным исходом в течение 1—3 лет вследствие неконтролируемой потери жидкости и белка или оппортунистической инфекции. В настоящее время смертность от вульгарной пузырчатки низкая благодаря применению кортикостероидов, однако смерть в результате осложнений — довольно частое явление.

Вегетирующая пузырчатка. Редкий вариант вульгарной пузырчатки. Клинически характеризуется бородавчатыми бляшками, возникающими преимущественно в кожных складках. На месте вскрывшихся пузырей появляются склонные к периферическому росту эрозии, на поверхности которых развиваются сочные мелкие вегетации. В результате слияния эрозий образуются бляшки. При длительном течении экссудат ссыхается в толстые корки, покрытые бородавчатыми наслоениями. Заболевание не склонно к генерализациии. Выделяют две формы, которые незначительно различаются по клинике, — тип Нойманна и тип Аллопо.

Вегетирующая пузырчатка по типу Нойманна напоминает вульгарную пузырчатку с эрозиями и редкими целостными пузырями на лице, волосистой части головы, туловище, кожных складках и слизистых поверхностях. Первичные очаги заболевания по типу Аллопо представляют собой пустулы, а не пузыри. Вегетации в полости рта редкие, но иногда возникает «складчатость» языка, что типично для этого состояния. Заболевание по типу Аллопо протекает доброкачественно и лучше реагирует на лечение, чем тип Нойманна, клиническое течение которого больше похоже на вульгарную пузырчатку.

Листовидная пузырчатка. В начале заболевания высыпания неспецифичны и напоминают различные дерматозы - себорейный дерматит, экзему и т.д. Различают спорадическую и эндемичную листовидные пузырчатки. Спорадическая может возникать в любой период жизни, но чаще в среднем возрасте. Листовидная пузырчатка в типичных случаях поражает себорейные участки лица, волосистой части головы, верхней части спины и груди. Пузыри появляются в эпидермисе на высоком уровне, поэтому они очень хрупкие и редко остаются нетронутыми. Для листовидной пузырчатки характерно повторное образование пузырей под корками на месте прежних эрозий. При локализованной форме очаги на лице часто напоминают очаги красной волчанки. При генерализации состояние больного резко ухудшается, повышается температура, присоединяется вторичная инфекция, развивается кахексия. На туловище типичны круглые эрозии диаметром до 2 см, которые покрываются корками и заживают, не образуя рубца, хотя типична поствоспалительная депигментация. В некоторых очагах присутствует гиперкератоз. Изъязвление слизистых встречается редко.

Бразильская пузырчатка (Fogo selvagem - «дикий огонь» ) - эндемичная разновидность листовидной пузырчатки, характеризующаяся везикулами, аутоантителами к десмоглеину-1 и специфическим распространением. У некоторых больных высыпания сливаются и представлены эксфолиативной эритродермией. В настоящее время вспышки эндемической пузырчатки зафиксированы и в других странах — Колумбии, Перу и Тунисе . Заболевание преобладает в малоразвитых регионах Латинской Америки. В процессе урбанизации заболеваемость эндемической пузырчаткой резко снижается. Причина возникновения эндемических форм пузырчатки не выяснена, однако замечено, что чаще ею болеют люди, работающие на открытом воздухе и занимающиеся сельским хозяйством, преимущественно молодые мужчины. Четко прослеживается семейный характер заболевания. Некоторые исследователи предполагают, что заболевание может переноситься мухами (возможно, из семейства Simuliidae) . У лиц, которые подвергались укусам мух, пузырчатка развивалась в несколько раз чаще. Возможно, эндемический характер заболевания объясняется специфическим генотипом населения. Предполагается, что у таких больных отсутствует «защитный» ген Dqw2, который есть у здоровых жителей региона . Клинически эндемическая пузырчатка имеет признаки, характерные для листовидной пузырчатки. Недавно методом иммуноферментного анализа определено, что у некоторых пациентов с бразильской пузырчаткой обнаружены специфические иммуноглобулины М к кератиноцитам. Роль IgM в патогенезе эндемической пузырчатки неясна, однако факт нахождения IgM при аутоиммунных заболеваниях описан у больных красной волчанкой, аутоиммунной гемолитической анемией, аутоиммунной тромбоцитопенией .

Спорадическая листовидная пузырчатка отличается доброкачественным хроническим течением, однако при отсутствии лечения смертность достигает 40%. Обе формы хорошо реагируют на терапию, которая приводит к длительным ремиссиям. Спонтанная ремиссия при fogo selvagem составляет от 10 до 20%, а переезд из эндемической зоны повышает шансы на ремиссию.

Эритематозная пузырчатка. Редкая разновидность пузырчатки листовидной, которая имеет некоторое клиническое и иммунологическое сходство с красной волчанкой и себорейным дерматитом. Сведения относительно диагностических критериев достаточно противоречивы. Сенир и Ашер впервые описали это состояние на основании напоминающей волчанку клинической картины высыпаний в центре лица. Позднее были описаны пациенты со сходной клинической картиной и иммунологическими признаками красной волчанки, и эта разновидность в настоящее время называется эритематозной пузырчаткой.

Заболевание встречается с одинаковой частотой как у мужчин, так и у женщин, причем описаны пациенты всех возрастов. У больных часто отмечаются эритематозные или гиперпигментированные шелушащиеся высыпания в центре лица по типу «бабочки», а также поверхностные пузыри и влажные покрытые коркой очаги на туловище, особенно в себорейных зонах. Локализованная форма может существовать ограниченно на лице длительное время и лишь потом распространяться на кожу туловища. При насильственном отторжении корок на их внутренней поверхности заметны фолликулярные шипики, сходные с таковыми при красной волчанке. На волосистой части головы высыпания напоминают себорейный дерматит, отторжение массивных корок впоследствии приводит к образованию рубцовой алопеции. Слизистые поражаются редко. Иногда на теле можно заметить папулоподобные элементы, покрытые чешуйками, или пятнистые высыпания с легко отделяемыми чешуйками. Симптом Никольского в большинстве случаев положительный. У пациентов присутствуют, как правило, лишь субклинические признаки волчанки (положительные титры антинуклеарных антител (АНА)). У некоторых больных ухудшение наступает под воздействием солнца.

Эритематозная пузырчатка считается более доброкачественным заболеванием, чем вульгарная или листовидная пузырчатка, имеет более высокую степень ремиссии и хороший прогноз.

Данные виды заболевания достаточно хорошо изучены. Клинические различия между ними представлены в табл. 2.

Таблица 2. Клинические различия между основными типами пузырчатки

Редкие разновидности пузырчатки. Лекарственная пузырчатка развивается после приема лекарственных препаратов. Лекарство может служить как этиологическим фактором, приводящим к пузырчатке, так и провоцирующим фактором при иммунологической и генетической предрасположенности, что обусловливает развитие идиопатической пузырчатки, на течение которой последующее прекращение приема лекарства не влияет. В первом случае клинические проявления пузырчатки исчезают после применения лекарственного средства, а при втором симптомы сохраняются. Самой распространенной причиной лекарственной пузырчатки являются препараты, содержащие SH-группу (пеницилламин, буцилламин, тиопронин, пироксикам, пиритинол и препараты золота). Лекарственная пузырчатка может проявляться как листовидная, эритематозная или вульгарная. Перед началом образования видимых пузырей у пациентов развиваются неспецифические эритематозные или папуло-везикулезные высыпания.

Герпетиформная пузырчатка напоминает герпетиформный дерматит. Название предложено S. Jablonska в 1975 г. Она же установила диагностические критерии для данного заболевания. Это атипичный буллезный дерматоз, который в ряде случаев напоминает герпетиформный дерматит Дюринга . Высыпания могут быть в виде поверхностных пузырьков и эритематозных бляшек. Гистологически некоторые элементы напоминают герпетиформный дерматит, тогда как в других выражен спонгиоз и (или) акантолиз. Высыпания разрешаются после применения кортикостероидных препаратов, а не сульфонов. У пациентов с герпетиформной пузырчаткой обнаруживаются антитела к десмоглеинам и отсутствуют специфические иммунологические признаки герпетиформного дерматита Дюринга. Заболевание может прогрессировать и позже приобретать признаки вульгарной или листовидной пузырчатки.

Паранеопластическая пузырчатка — угрожающее жизни заболевание, ассоциированное с опухолями. Чаще всего это гематологические опухоли - лимфоцитарная лейкемия, лимфомы, макроглобулинемия. Связь пузырчатки с опухолями до сих пор остается неясной. Развитие паранеопластической пузырчатки зависит от основного заболевания. При удалении тимомы отмечается клиническое улучшение пузырчатки. Тем не менее прогноз для жизни достаточно серьезный и смертность может достигать 90% в течение двух лет после установления диагноза. Клиническая картина паранеопластической пузырчатки достаточно вариабельна, однако в большинстве случаев заболевание характеризуется выраженными поражениями слизистой рта и глаз.

IgA-пузырчатка — редкая форма, при которой обнаруживаются циркулирующие IgA. Существуют два типа IgA-пузырчатки: субкорнеальный пустулярный дерматоз и интраэпидермальный нейтрофильный IgA-дерматоз. Дифференциальный диагноз между этими типами достаточно сложен и основывается на клинической картине, гистологических данных, имунофлюоресценции. Клинически при субкорнеальном пустулярном дерматозе выявляются поверхностные пустулы, а при интраэпидермальном нейтрофильном IgA-дерматозе - атипичные пустулы, расположенные в виде подсолнуха. Пустулы и отложения IgA могут быть расположены на разной глубине: только на поверхности эпидермиса при первом типе и по всей толщине эпидермиса — при втором.

Диагностика пузырчатки. В настоящее время «золотым стандартом» диагностики пузырчатки являются иммуногистохимические методы, однако, к сожалению, в Беларуси они недоступны ввиду дороговизны оборудования и реагентов. Поэтому до сих пор методом диагностики пузырчатки являются данные объективного обследования.

В постановке диагноза основными являются симптомы Никольского и Асбо-Ханзена. Симптомы Никольского (краевой и на видимо непораженной коже) определяются при трении пальцем в зоне видимо неизмененной кожи вблизи очага поражения и при потягивании пинцетом за обрывки пузыря, в результате чего происходит краевая отслойка эпителия. Симптом Асбо-Ханзена возникает при давлении пальцем или покровным стеклом сверху на невскрывшийся пузырь, при этом площадь его увеличивается по периферии за счет давления содержимого пузыря.

Несмотря на то что данные симптомы описаны в литературе как специфические, полагаться только на них не следует. Так, симптом Асбо-Ханзена может проявляться и при неаутоиммунных заболеваниях — например, при дисгидротическом процессе или контактном дерматите. Симптом Никольского положителен и при других заболеваниях, сопровождающихся акантолизом, — эпидемической пузырчатке и синдроме Лайелла.

В лабораториях Беларуси применяют метод мазков отпечатков для обнаружения акантолитических клеток . Акантолитические клетки представляют собой изменившиеся клетки шиповатого слоя эпидермиса, подвергшиеся акантолизу и дегенерации, имеющие отличные от нормальных клеток этого слоя морфологические и тинкториальные свойства. Морфологическими особенностями акантолитических клеток являются округлая (овальная) форма; разобщенность; меньшая, чем размер нормальных эпидермоцитов, величина; интенсивная окраска ядра; наличие в ядре 2—3 крупных ядрышек; наличие вокруг ядра светло-голубой зоны; резко выраженная базофильность цитоплазмы, ее неравномерная окраска; по периферии клетки - сгущение окраски в виде интенсивного синего ободка (зона концентрации). Акантолитические клетки могут образовывать клетки-симпласты, содержащие несколько ядер. Метод определения акантолитических клеток прост, однако недостаточно достоверен. В фазе ремиссии заболевания определить акантолитические клетки довольно трудно. Для дифференциальной диагностики пузырчатки и герпетиформного дерматоза Дюринга применяется также метод определения эозинофилов в содержимом пузыря.

Гистологическое исследование пузырчатки должно выполняться путем захвата периферической части пузыря на границе со здоровой кожей. Дифференциальный диагноз при морфологической диагностике проводится с буллезным импетиго, буллезным пемфигоидом, герпетиформным дерматозом Дюринга, буллезной формой многоформной экссудативной эритемы и другими буллезными дерматозами. Некоторые редкие разновидности пузырчатки могут иметь морфологические особенности. Гистологические особенности различных видов пузырчатки представлены в табл. 3.

Таблица 3. Гистологические особенности различных типов акантолитической пузырчатки

Гистологическая картина лекарственной пузырчатки сходна с вульгарной, отличительная особенность — некроз и вакуольная дистрофия кератиноцитов базального слоя. При IgA-пузырчатке определяются субкорнеальные или интраэпителиальные пузыри, акантолиз может быть не выражен, эпидермис инфильтрирован эозинофилами.

Несмотря на обнаружение акантолиза и пузырей, обычного гистологического исследования для установления диагноза пузырчатки недостаточно. Самый точный метод — иммунофлюоресцентный. Иммунофлюоресценция может быть как прямой, так и непрямой. Для прямой иммунофлюоресценции биопсию производят на участке неповрежденной кожи. Характерный признак пузырчатки — внутри-клеточные отложения иммуноглобулинов G. Иногда отмечается отложение иммуноглобулинов А. Основными антигенами являются десмоглеины 1 и 3, концентрация которых различается при разных формах заболевания (табл. 4).

Таблица 4. Основные и второстепенные антигены при различных формах пузырчатки

Непрямая иммунофлюоресценция менее чувствительна, чем прямая, но может применяться при невозможности выполнения биопсии (например, у детей или у пациентов с психическими отклонениями). При непрямой иммунофлюоресценции обнаруживают антитела к десмоглеинам 1 и 3 в сыворотке крови. Антитела к десмоглеину-1 выявляются при листовидной пузырчатке, а при вульгарной обнаруживаются антитела как к десмоглеину-1, так и к десмоглеину -3. При вульгарной пузырчатке с поражением только слизистой рта выявляются антидесмоглеины-3, тогда как при наличии высыпаний и на коже встречаются антитела к десмоглеину-1 и к десмоглеину-3. При паранеопластической пузырчатке антитела образуются и к десмоплакину-1, 2, 3, эндоплакину, периплакину, плектину и другим менее известным белкам. Титры антител достоверно коррелируют со степенью тяжести пузырчатки. Иногда отмечается сочетание типов пузырчатки у одного больного или изменение типа пузырчатки с течением времени. Так, например, у больного с антителами к десмоглеину-1 и клинической картиной листовидной пузырчатки со временем могут появиться и антитела к десмоглеину-3, что типично для вульгарной пузырчатки. Это важно для коррекции терапии и обосновывает применение иммунофлюоресценции не только для диагностики, но и для контроля лечения.

Таким образом, на сегодняшний день многое в патогенезе пузырчатки остается неясным. Несмотря на редкость заболевания, дерматологи и врачи других специальностей должны проявлять настороженность и своевременно назначать лечение больным с пузырчаткой. Необходимо создание республиканского центра, где будет проводиться иммунофлюоресцентный анализ для точной диагностики пузырных дерматозов.

Литература

1. Яговдик Н.З., Салах Х.Х., Белугина И.Н. // Патогенез, диагностика, терапия и профилактика инфекций, передаваемых половым путем и кожных болезней: м-лы IV съезда дерматологов и венерологов Республики Беларусь, 29—30 нояб. 2001 г., Гомель. - Минск, 2001. - С. 271 - 274.

2. Arin M.J . et al. // Brit. J. Dermatol. - 2005. - Vol. 153. - P. 620-625.

3. Axell T., Henricsson V . // Scand. J. Dent. Res. - 1985. - Vol. 93. - P. 239 - 242.

4. Bastuji-Garin S., Sovissi R., Blum L. // J. Invest. Dermatol. - 1995. - Vol. 104. - P. 302—305.

5. Beutner E.H., Jordon R.E . // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1964. - Vol. 117. - P. 505-510.

6. Brenner S., Tur E., Shapiro J. et al. // Intern. J. Dermatol. - 2001. - Vol. 40. - P. 562 - 569.

7. Chams-Davtchi C., Valkhani M., Daneshpazhooh M . et al. // Intern. J. Dermatol. - 2005. - Vol. 44. - P. 470 - 476.

8. Cheng S.W . et al. // Brit. J. Dermatol. - 2002. - Vol. 147. - P. 261-265.

9. Diaz L.A. , Prisayanh P.S., Dasher D.A. et al. // J. Invest. Dermatol. - 2007. - Vol. 45. - P. 34—45.

10. Gaido K., Safe S. // Environ. Health Perspect. - 1998. - Vol. 106. - P. 1347 - 1351.

11. Harman K . et al. // Brit. J. Dermatol. — 2000. - Vol. 143. - P. 343-348.

12. Hietanen J., Salo O.P . // Acta Dermatol. Venereol. - 1982. - Vol. 62. - P. 491 - 496.

13. Jablonska S., Chorzelski T., Beutner E.H. et al. // Intern. J. Dermatol. - 1975. - Vol. 14. - P. 353—359.

14. Javidi Z., Meibodi N.T., Nahidi Y. // J. Indian Dermatol. - 2007. - Vol. 54. - P. 188—191.

15. Lombardi C., Borges P.C., Chaul A. et al. // J. Invest. Dermatol. - 1992. — Vol. 98. — P. 847 —850.

16. Mehta J.N., Martin A.G . // Arch. Dermatol. - 2000. - Vol. 136. - P. 15 - 17.

17. Michailidou E.Z., Belazi M.A., Markopoulos A.K. et al. // Intern. J. Dermatol. — 2006. - Vol. 46. - P. 356 - 361.

18. Moraes J.R., Moraes M.E. , Fernandez-Vina M. et al. // Immunogenetics. - 1991. - Vol. 33. - P. 388—391.

19. Morini J.P., Jomaa B., Gorgi Y. et al. // Arch. Dermatol. - 1993. - Vol. 129. - P. 69—73.

20. Parameswara Y., Chinnappiah N . // Arch. Dermatol. - 1981. - Vol. 107. - P. 759-760.

21. Payne A.S . et al. // J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115. - P. 888—899.

22. Pisanti S., Sharav Y., Kaufman E. et al. // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. - 1974. - Vol. 38. - P. 382 - 387.

23. Pullan R.D., Rhodes H., Ganesh S . et al. // New Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 330. - P. 881 - 815.

24. Robledo M.A., Prada S.C. , Jaramillo D . et al. // Brit. J. Dermatol. - 1988. - Vol. 118. - P. 737—744.

25. Rodriguez G., Sarmiento L., Silva A . // Rev. Colomb. Dermatol. - 1993. - Vol. 2. - P. 91—94.

26. Tsankov N., Kazandjieva J., Gantcheva M. // JEADV. - 1998. - Vol. 8. - P. 442—443.

27. Tsankov N., Vasoleva S., Kamarashev J . et al. // Intern. J. Dermatol. - 2000. - Vol. 39. - P. 104 - 108.

28. Tur E., Benner S . // Intern. J. Dermatol. - 1997. - Vol. 36. - P. 888 - 893.

29. Wang X. et al. // Apoptosis. — 2004. - Vol. 9. — P. 131—143.

30. Wilkins J.N., Carlson H.F., Van Vunakis H . et al. // Psychopharmacology. - 1982. - Vol. 78. - Р. 305 - 308.

31. Wilson C., Wojnarowska F., Mehra N.K . // Dermatology. — 1994. - Vol. 189. - P. 108 - 110.

32. Wolf R., Rucotto V. // Arch. Dermatol. - 1998. - Vol. 134. - Р. 811 - 815.

Медицинские новости. - 2008. - №16. - С. 14-19.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

24. ПУЗЫРНЫЕ ДЕРМАТОЗЫ

24. ПУЗЫРНЫЕ ДЕРМАТОЗЫ

Эта группа заболеваний кожи, различных по патогенезу, клинике, лечению и прогнозу, объединяется первичным элементом в виде пузыря. Наряду с дерматозами, относительно часто встречающимися в практике дерматолога (герпетиформный дерматит Дюринга, обыкновенная, или вульгарная, пузырчатка), к группе пузырных дерматозов относятся более редкие заболевания (буллезный пемфигоид). Пузыри при этих дерматозах обычно являются мономорфным признаком, реже сочетаются с другими первичными элементами (дерматит Дюринга).

24.1. Пузырчатка (пемфигус)

Пузырчатка - хроническое аутоиммунное заболевание кожи, проявляющееся образованием интраэпидермальных пузырей вследствие акантолиза.

В зависимости от локализации пузырей и клинических проявлений

различают формы болезни с акантолизом базальных слоев эпидермиса (супрабазальный акантолиз): пузырчатку вульгарную; пузырчатку вегетиру-ющую. Формы болезни с акантолизом поверхностных слоев (зернистый слой) эпидермиса (субкорнеальный акантолиз) включают в себя пузырчатку эритематозную (себорейную); пузырчатку листовидную; пузырчатку бразильскую (разновидность листовидной).

Болеют пузырчаткой лица обоего пола, преимущественно старше 40 лет. Редко могут болеть и дети. По данным различных авторов, пузырчатка в среднем составляет не более 1,5% всех дерматозов.

Слизистая оболочка рта поражается при всех формах пузырчатки, кроме листовидной. Значительно чаще других форм встречается обыкновенная пузырчатка. По данным W. Lever, обыкновенная пузырчатка у 62% больных начинается с высыпаний на слизистой оболочке рта, а по данным А.Л. Машкиллейсона - почти у 85%. Если заболевание начинается с поражения кожи, то в последующем высыпания почти всегда появляются и на слизистой оболочке рта. Генерализация высыпаний и прогрессирующее течение пузырчатки без адекватного лечения в течение нескольких месяцев может привести к смерти.

24.1.1. Пузырчатка вульгарная (истинная)

Этиология и патогенез. Непосредственные доказательства аутоиммунной природы истинной пузырчатки были получены в 1960-х годах, когда иммунофлюоресцентными методами было показано присутствие циркулирующих антител к антигенам эпидермиса в сыворотке крови больных. Иммуноблоттинговый анализ антител к антигенам эпидермиса и пузырной жидкости послужил совершенствованию диагностики и дифференциальной диагностики различных форм пузырчатки (Е.В. Матушевская, А.А. Кубанова, В.А. Самсонов).

В организме больных пузырчаткой обнаруживают циркулирующие антитела типа IgG, имеющие сродство к межклеточному веществу шиповатого слоя эпидермиса и мембранным антигенам шиповатых эпи-телио-цитов. Количество антител корригирует с тяжестью болезни.

Иммунные изменения лежат в основе развития акантолиза. Активное участие в этом процессе принадлежит также клеточным цитотоксичес-ким реакциям, нарушению баланса в калликреин-кининовой системе,

участию лимфокиноподобных веществ, эйкозаноидов, эндопротеиназ и их ингибиторов.

Полагают, что причиной исчезновения толерантности к мембранным антигенам шиповатых эпителиоцитов является экспрессия на поверхности шиповатых клеток полного (иммунного) антигена пузырчатки. Этот антиген, в отличие от неполного (физиологического) антигена, индуцирует афферентное звено аутоиммунной реакции. Не исключено, что это связано с изменением ядер шиповатых клеток. Установлено, что при пузырчатке в ядрах акантолитических клеток увеличено содержание ДНК, причем имеется прямая связь между повышением содержания ядерной ДНК и тяжестью заболевания, что, по-видимому, ведет к изменению антигенной структуры этих клеток и выработке против нее ауто-антител типа IgG. Важная роль в патогенезе пузырчатки принадлежит изменениям Т- и В-лимфоцитов, причем если ответственность за активность патологического процесса лежит на В-лимфоцитах, то количество и функциональное состояние Т-лимфоцитов определяют возникновение и течение заболевания.

Клиническая картина. Дерматоз, как правило, начинается с поражения слизистых оболочек полости рта и зева, а затем в процесс вовлекается кожа туловища, конечностей, паховых и подмышечных впадин, лица, наружных половых органов.

У ряда больных первичные очаги на коже, слизистых оболочках могут спонтанно эпителизироваться и исчезать, но обычно вскоре они образуются вновь, и часто процесс начинает довольно быстро распространяться. Поражение слизистой оболочки рта и губ проявляется образованием пузырей с тончайшей покрышкой, образованной верхней частью шиповатого слоя эпителия. В условиях постоянной мацерации и при давлении пищевым комком пузыри моментально вскрываются, на их месте образуются круглые или овальные эрозии, так что практически пузыри на слизистой оболочке полости рта при пузырчатке увидеть не удается. Ярко-красные эрозии располагаются на неизмененной слизистой оболочке. По периферии эрозии можно видеть обрывки покрышки пузыря, при потягивании за которую легко вызывается симптом Никольского (рис. 95). Остатки покрышки пузыря могут прикрывать эрозию, создавая впечатление, что эрозия покрыта серовато-белым налетом. Этот «налет» легко снимается при прикосновении шпателем. Если своевременно не установлен диагноз и не начато лечение, то вслед за единичными эрозиями, которые чаще локализуются на слизистой оболочке щек, нёба, нижней поверхности языка, там же появляются новые, которые,

сливаясь между собой, образуют обширные эрозивные поверхности без склонности к заживлению. Прием пищи и речь становятся почти невозможными из-за болей. Обычно отмечается специфический зловонный запах изо рта.

На коже на месте пузырей быстро образуются мокнущие эрозивные поверхности полициклических очертаний. При регенерации эпидермиса возникают слоистые коричневатые корки, а затем на участках очагов остается буроватая пигментация (рис. 96). При наклонности процесса к спонтанной ремиссии или под влиянием стероидной терапии покрышки пузырей не разрушаются, так как экссудат рассасывается и покрышки, постепенно спадаясь, превращаются в тонкую корку, которая затем отпадает. Спонтанные ремиссии, как правило, сменяются рецидивами. При доброкачественном течении процесса общее состояние больного почти не изменяется. При злокачественном течении наступает общее истощение организма, отмечаются септическая лихорадка, особенно выраженная при присоединении вторичной инфекции, эозинофилия, задержка в тканях натрия, хлоридов, уменьшение содержания белка. Могут наблюдаться изменения белковых фракций крови, содержания иммуноглобулинов A, G, М.

Ощущения зуда у больных пузырчаткой, как правило, не бывает.

Иногда многочисленные эрозии вызывают сильные боли, которые усиливаются во время перевязок и при изменении положения тела. Особенно мучительны поражения при их локализации в полости рта, на красной кайме губ и гениталиях.

Дегенеративные изменения в мальпигиевом слое, объединенные понятием «акантолиз», являются

Рис. 95. Вульгарная пузырчатка (высыпания на слизистой рта)

Рис. 96. Вульгарная пузырчатки (высыпания на коже)

морфологической основой важного клинико-диагностического признака, получившего название симптома (феномена) Никольского. Он заключается в том, что если потянуть за обрывок покрышек пузыря, то происходит отслойка эпидермиса на видимо здоровой коже. При трении на вид здоровой кожи между пузырями или эрозиями также наблюдается легкое отторжение верхних слоев эпидермиса и, наконец, обнаруживается легкая травмируемость верхних слоев эпидермиса при трении здоровых на вид участков кожи, расположенных далеко от очагов поражения. Кроме того, при надавливании на невскрывшийся пузырь пальцем можно видеть, как жидкость отслаивает прилегающие участки эпидермиса и пузырь увеличивается по периферии. Этот диагностический тест при пузырчатке получил название симптома Асбо-Хансена. Несмотря на большую диагностическую ценность симптома Никольского, его нельзя считать строго патогномоничным для истинной пузырчатки, так как он встречается и при некоторых других дерматозах (в частности, при врожденном буллезном эпидермолизе, болезни Риттера, синдроме Лайелла). Он бывает положительным почти у всех больных пузырчаткой в фазе обострения, а в другие периоды болезни может быть отрицательным.

Современные методы лечения позволяют у многих из них значительно отодвинуть рецидив, а поддерживающая стероидная терапия сохраняет больным жизнь в течение многих лет.

24.1.2. Вегетирующая пузырчатка

В начале развития эта форма пузырчатки клинически сходна с вульгарной и нередко начинается с появления элементов на слизистых оболочках полости рта. Однако пузыри склонны располагаться вокруг естественных отверстий, пупка и в области крупных складок кожи (подмышечные, пахово-бедренные, межъягодичные, под молочными железами, за ушными раковинами). В дальнейшем на местах вскрывшихся пузырей на эрозированной, покрытой грязным налетом поверхности возникают папилломатозные разрастания, сецернирующие значительное количество экссудата. Поражения образуют обширные вегетирующие поверхности, местами с гнойно-некротическим распадом. Симптом Никольского часто положительный. Дерматоз сопровождается болью и жжением. Из-за острой болезненности активные движения затруднены.

В случае успешного лечения вегетации уплощаются, становятся суше, эрозии эпителизируются. На местах бывших высыпаний остается выраженная пигментация. У части больных вегетирующей пузырчаткой быстро развивается кахексия, способная привести к смерти.

24.1.3. Листовидная (эксфолиативная) пузырчатка

Заболевание проявляется резким акантолизом, приводящим к образованию поверхностных щелей, часто сразу же под роговым слоем, которые затем превращаются в пузыри.

Листовидная пузырчатка у взрослых встречается чаще, чем вегетиру-ющая, а у детей эта форма преобладает над другими разновидностями вульгарной пузырчатки.

В начале заболевания на видимо не измененной коже образуются дряблые пузыри, с тонкой покрышкой, слегка выступающие над поверхностью. Они быстро вскрываются, оставляя обширные эрозии. Чаще покрышки пузырей ссыхаются в виде тонких пластинчатых чешуи-ко-корок. Эпителизация эрозий под корками идет медленно. Новые порции экссудата обусловливают слоистость этих корок (отсюда название «листовидная» - эксфолиативная) (рис. 97). Симптом, описанный П.В. Никольским в 1896 г. при этой разновидности пузырчатки, всегда резко положительный. Хроническое многолетнее течение включает в себя периоды спонтанного улучшения.

Дерматоз, прогрессируя, постепенно занимает обширные участки кожного покрова, включая волосистую часть головы (волосы часто выпадают), и нередко протекает по типу эритродермии. Слизистые оболочки полости рта при листовидной пузырчатке поражаются крайне редко. Нарушения общего состояния зависят от обширности кожных поражений: при малочисленных очагах оно страдает мало, при генерализованных поражениях ухудшается (особенно у детей) с повышением температуры (сначала субфебрильная, затем фебрильная), нарушением водно-солевого баланса, нарастанием анемии, эозинофилии. Постепенно больные слабеют, худеют, у них развивается кахексия.

Рис. 97. Эксфолиативная пузырчатка

24.1.4. Себорейная (эритематозная) пузырчатка - синдром Сенира-Ашера

Себорейная пузырчатка относится к истинной пузырчатке, так как достоверно доказана возможность ее перехода в листовидную или вульгар-

ную пузырчатку. Однако в большинстве случаев заболевание протекает доброкачественно, хотя и длительно. Сначала поражается кожа лица, реже - волосистой части головы, груди и спины. На эритематозном фоне образуются плотно расположенные жирные корки, похожие на рубцующийся эритематоз (рис. 98). После удаления корок обнажаются влажные эрозированные поверхности, в мазках-отпечатках с которых выявляются акантолитические клетки. Часто образование пузырей происходит незаметно и создается впечатление, что корочки возникают первично. В других случаях на туловище и конечностях, в местах обычной локализации себореи возникают пузырьки, покрывающиеся слоистыми желтоватыми корками. Проявления на слизистых оболочках редки, но если они есть, то указывают на плохой прогноз.

Поражение слизистой оболочки рта при себорейной пузырчатке ничем не отличается от описанных выше проявлений обыкновенной пузырчатки. При вегетирующей пузырчатке на слизистой оболочке рта в зоне эрозий могут возникнуть разрастания, напоминающие сосочко-вые грануляции. На этих участках эрозированная слизистая оболочка как бы гипертрофирована и испещрена извилистыми бороздками.

У больных эритематозным пемфигусом при люминесцентной микроскопии биоптата выявляют свечение как межклеточного вещества в шиповидном слое, так и базальной мембраны в области дермоэпидер-мальной границы.

При вегетирующей пузырчатке есть внутриэпидермальные абсцессы, состоящие из эозинофилов.

24.1.5. Пузырчатка глаз

Это неакантолитический дерматоз с образованием спаек и рубцов в местах высыпания пузырей на конъюнктиве, реже - на слизистой оболочке рта и коже (мукосинехиальный атрофирующий буллезный дерматит). Болеют обычно женщины в возрасте старше 50 лет.

Заболевание начинается по типу одноили двустороннего конъюнктивита, затем возникают мелкие пузыри, на месте которых развиваются спайки между конъюнктивой и склерой. Возникают симблефарон, сужение глазной щели, неподвижность глазного яблока, наступает слепота. На слизистой оболочке рта, преимущественно нёба, гортани, щек образуются напряженные пузыри с прозрачным содержимым. На их месте остаются мясо-красного цвета эрозии, покрывающиеся плотным серовато-белым налетом, кровоточащие при поскабливании. Симптом Никольского отрицательный. С помощью РИФ выявляют отложения

IgG в области базальной мембраны, что имеет важное диагностическое значение. Высыпания фиксированы.

В отличие от вульгарной пузырчатки процесс при пузырчатке глаз обычно ограничен немногочисленными пузырями на коже и на конъюнктиве глаз; пузыри быстро рубцуются с образованием спаек, изъязвлением роговицы (рис. 99). Симптом Никольского отрицательный, акантолитические клетки не обнаруживаются.

При пузырчатке происходит внутриэпителиальное образование пузыря в результате акантолиза, т.е. расплавления межклеточных мостиков в нижних отделах шиповатого слоя. Клетки этого слоя разъединяются, между ними появляются щели, а затем пузыри. Дно таких пузырей и поверхность, образующаяся после их разрыва, выстланы преимущественно акантолитическими клетами (клетки Тцанка). А.Л. Машкиллей-сон и соавт. (1979) изучали акантолиз при пузырчатке методом электронной сканирующей микроскопии. Поверхность пемфигозных эрозий оказалась покрытой несколько округленными клетками шиповатого слоя, которые почти потеряли связь друг с другом. Местами на этих клетках и между ними имелись Т- и В-лимфоциты, что указывало на их участие в патологическом процессе.

Диагностика. Наибольшие трудности представляет диагностика начальных проявлений пузырчатки, особенно на коже, так как они могут быть нетипичными. Высыпания на коже могут напоминать импетиго или очаги микробной экземы, а при локализации на слизистой оболочке рта - афтоз-ные элементы или банальные травматические эрозии. Важное диагностическое значение имеют положительный симптом Никольского и нахождение в мазках-отпечатках акантолитических клеток. Следует иметь в виду, что при изолированном поражении слизистой оболочки рта пемфигусом одного положительного симптома Никольского для уста-

Рис. 98. Себорейная пузырчатка (Сенир-Ашера)

Рис. 99. Пузырчатка глаз

новления диагноза недостаточно, так как это бывает и при лекарственных стоматитах. Диагноз пузырчатки при локализации элементов только на слизистой оболочке рта необходимо подтверждать результатами цитологического исследования и иммунофлюоресценции.

Дифференциальная диагностика пузырчатки и заболеваний из группы пузырных дерматозов основывается на симптомах, связанных с расположением пузырей по отношению к эпителию. При пемфигоиде пузыри располагаются субэпидермально, поэтому они имеют более толстую, чем при пузырчатке, покрышку и существуют дольше, в связи с чем при осмотре слизистой оболочки рта у таких больных можно видеть пузыри с прозрачным содержимым, чего не бывает при пузырчатке. Таким образом, пузыри на слизистой оболочке рта всегда ставят под сомнение диагноз пузырчатки. Эрозии, образовавшиеся на месте пузырей при пемфигоиде, обычно располагаются на слегка гиперемированном основании, их поверхность нередко покрыта фибринозным налетом. При пемфигусе кожа и слизистая оболочка вокруг эрозий внешне не изменены, а сами эрозии на слизистой оболочке могут быть покрыты спавшейся покрышкой пузыря, которая очень легко удаляется шпателем.

Пузырчатка глаз отличается от обыкновенной пузырчатки рубцовыми изменениями на конъюнктиве. При обыкновенной пузырчатке у некоторых больных также могут появиться высыпания на конъюнктиве, но они проходят бесследно, никогда не оставляя рубцов. Дифференциальной диагностике помогают и высыпания на коже при обыкновенной пузырчатке.

Большим подспорьем в дифференциальной диагностике пузырчатки с буллезным пемфигоидом, болезнью Дюринга, пузырчаткой глаз является иммунофлюоресцентное исследование (как прямое, так и непрямое). В отличие от других пузырных дерматозов, при пузырчатке прямая РИФ позволяет четко определить отложения иммунных комплексов, содержащих IgG в области оболочек шиповатых клеток. При непрямой РИФ определяют циркулирующие IgG, имеющие сродство к этим же компонентам эпителия. При буллезном пемфигоиде эти иммунные комплексы находят в области базальной мембраны, а при болезни Дюринга в этой области обнаруживают IgA.

При дифференциальной диагностике обыкновенной пузырчатки с многоформной экссудативной эритемой следует учитывать, что последняя имеет острое начало, сезонность относительно кратковременных рецидивов (4-5 нед), типичную клиническую картину высыпаний на коже, а также выраженное воспаление слизистой оболочки, пред-

шествующее появлению пузырей. В мазках-отпечатках акантолитичес-ких клеток нет.

Иногда возникают трудности при дифференцировании обыкновенной пузырчатки с фиксированной лекарственной эритемой на слизистой оболочке рта. Лекарственный стоматит может начинаться с эритемы, на которой в дальнейшем формируется пузырь, а может сразу появиться пузырь, который быстро вскрывается, а образовавшаяся эрозия неотличима от эрозий при пузырчатке. В этом случае лишь высыпания на коже, прямая РИФ, реакция бласттрансформации и дегрануляции базофилов позволяют установить диагноз.

Лечение пузырчатки. Для лечения используют кортикостероиды и ци-тостатики. Применяют преднизолон, триамцинолон (полькортолон) и дексаметазон (дексазон). Преднизолон назначают в дозах не менее 1 мг/кг по 60-180 мг/сут (триамцинолон по 40-100 мг/сут, дексаметазон по 8-17 мг). Препарат в высокой суточной дозе следует принимать до прекращения высыпаний и почти полной эпителизации эрозий, после чего медленно уменьшают суточную дозу гормона: в первое время на 5 мг по преднизолону через каждые 5 дней, в дальнейшем эти интервалы увеличивают. Суточную дозу уменьшают до минимальной дозы, при которой не будут появляться свежие высыпания, - так называемой поддерживающей дозы. Эта доза обычно составляет 10-15 мг по преднизолону, препарат принимают перманентно.

При назначении больших доз кортикостероидов для профилактики осложнений следует назначать препараты калия (ацетат, оротат калия, панангин), аскорбиновую кислоту в больших дозах. Для профилактики остеопороза, возникающего при перманентном лечении кортикостеро-идами, следует вскоре после начала лечения применять анаболические стероиды и препараты кальция.

При пузырчатке нет абсолютных противопоказаний к лечению кор-тикостероидами, так как только эти препараты могут предотвратить смерть больных. Лечение кортикостероидами по описанной выше методике позволяет постепенно прекратить кортикостероидную терапию примерно у 16% больных.

При лечении пузырчатки одновременно с кортикостероидами используют цитостатики, в первую очередь метотрексат. Метотрексат назначают одновременно с кортикостероидами в начале лечения 1 раз в неделю по 10-20 мг (при хорошей переносимости до 25-30 мг) внутримышечно 1 раз в 7 дней, на курс 3-5 инъекций, под контролем клинических и биохимических анализов крови, а также анализов мочи.

Уменьшению побочных эффектов системных глюкокортикостероидов способствует их сочетание с циклоспорином А (В.И. Хапилова, Е.В. Ма-тушевская). Препарат назначают из расчета по 5 мг/(кгсут) в 2 приема под контролем артериального давления, клинических и биохимических анализов крови, включая креатинин, до получения выраженного терапевтического эффекта.

Длительный прием кортикостероидов в больших дозах требует применения анаболических стероидов: нандролона по 1 мл (50 мг) внутримышечно 1 раз в 2-4 нед или метандиенона по 5 мг внутрь в 1-2 приема в течение 1-2 мес с перерывами между курсами 1-2 мес.

Для нормализации электролитного баланса назначают калия хлорид по 1 г 3 раза в день во время еды, запивая нейтральной жидкостью, или калия и магния аспарагинат по 1-2 таблетке 3 раза в день после еды. Дозу определяют индивидуально, в зависимости от выраженности гипокалиемии.

Местное лечение не имеет решающего значения при пузырчатке. Эрозии на коже смазывают фукорцином, 5% дерматоловой мазью, пораженную область присыпают дерматолом пополам с окисью цинка. Хорошо действуют ванны с калия перманганатом; при высыпаниях на слизистой оболочке рта назначают полоскания различными дезинфицирующими и дезодорирующими средствами, смазывание эрозий рас-творами аналиновых красителей. Важно проводить тщательную санацию полости рта. При поражении красной каймы губ можно назначать мази, содержащие кортикостероиды и антибиотики, а также 5% дерматоловую мазь.

Хорошее эпителизирующее действие в отношении эрозий на слизистой оболочке оказывает дентальная адгезивная паста, содержащая сол-косерил и поверхностный анестетик. Нанесенная на эрозии паста «Солко» очень быстро прекращает болевые ощущения, защищает эрозии от травмы зубами и пищевым комком, способствует их заживлению под влиянием лечения кортикостероидами. Пасту наносят перед едой 3-4 раза в день, она действует в течение 3-5 ч.

Больные пузырчаткой должны находиться на диспансерном учете, а при амбулаторном лечении получать лекарственные средства бесплатно.

Прогноз. Применение кортикостероидов позволяет значительно продлить жизнь больных пузырчаткой. Однако перманентное лечение создает опасность возникновения ряда осложнений (стероидный диабет, гипертония, остеопороз и др.).

Профилактика рецидивов осуществляется при диспансерном наблюдении за больными пузырчаткой.

24.2. Болезнь Дюринга (герпетиформный дерматит)

Хроническое аутоиммунное заболевание, проявляющееся герпетиформной сыпью и сильнейшим зудом или жжением.

Этиология и патогенез точно не установлены. Имеют значение повышенная чувствительность к глютену (белку злаков) и целиакия. Возможно возникновение герпетиформного дерматита на фоне эндокринных изменений (беременность, менопауза), лимфогранулематоза, токсемии, вакцинации, нервных и физических переутомлений. Повышенная чувствительность больных дерматитом Дюринга к йоду позволяет предположить, что заболевание возникает как аллергическая реакция на разнообразные эндогенные раздражители. Нередкое сочетание герпети-формного дерматита с онкологическими заболеваниями стало поводом для его включения его в группу параонкологических дерматозов (пара-неоплазий).

Клиническая картина. Дерматоз возникает преимущественно в возрасте от 25 до 55 лет. Крайне редко болезнь может начинаться в первые месяцы жизни или в глубокой старости. Женщины болеют реже, чем мужчины.

Кожные элементы полиморфны. Одновременно или с небольшим интервалом появляются пузырьки, пузыри, папулы, пустулы, волдыри, расположенные на ограниченных эритематозных участках (рис. 100). Затем возникают вторичные элементы - эрозии, чешуйки, корочки. Высыпания сгруппированы (герпетиформные), расположены симметрично. Болезнь нередко имеет хроническое и рецидивирующее течение с выраженными субъективными симптомами (зуд, жжение и болезненность).

Общее состояние больных остается удовлетворительным, несмотря на периодические повышения температуры.

На коже туловища и разгиба-тельных поверхностях конечностей и ягодиц появляются эритема-тозные пятнисто-папулезные и ур-тикарные элементы, проявляющие наклонность к превращению в везикулы и пустулы. Могут образоваться и крупные пемфигусоподобные пузыри. Типичны бледно-желтые, просвечивающие везикулы диа-

Рис. 100. Герпетиформный дерматит Дюринга

метром 5-10 мм. Они могут сливаться в более крупные пузыри, которые, вскрываясь и ссыхаясь, образуют корки. Содержимое везикул, пустул и пузырей иногда бывает геморрагическим. Высыпания сопровождаются сильным зудом или жжением и болезненностью. Образующиеся вследствие зуда экскориации, а также эрозии, корочки, чешуйки, рубцы на месте глубоких расчесов, пигментация усиливают полиморфизм. Слизистые оболочки полости рта поражаются значительно реже (в 10% случаев), чем при вульгарной пузырчатке, и никогда не возникают раньше кожных проявлений. Однако у детей слизистые оболочки поражаются чаще, преобладают пузырные элементы, менее склонные к группировке и полиморфизму. На месте бывших высыпаний образуется пигментация, которая отмечается и у взрослых.

Симптом Никольского при дерматите Дюринга отрицательный. В крови отмечается эозинофилия. Значительное количество эозино-филов обнаруживается и в содержимом пузырей. При прямом имму-нофлюоресцентном исследовании биоптата кожи из очага поражения в зоне базальной мембраны выявляют зернистые отложения иммуноглобулина (IgA).

Различают крупнопузырную разновидность дерматоза, при которой образуются напряженные прозрачные пузыри диаметром от 1 до 3 см, расположенные на отечной гиперемированной коже, и мелкопузырную разновидность, когда сгруппированные на резко гиперемированной коже пузырьки и папуло-везикулезные элементы имеют размеры от 1-2 мм до 1 см. В первом случае наиболее частая локализация дерматоза - туловище, разгибательные поверхности конечностей, во втором - преимущественно кожа лица, конечности, паховые и подмышечные складки. Повышенную чувствительность к йоду больных герпетиформ-ным дерматозом используют в качестве диагностического теста. На месте нанесения на кожу мази с 50% содержанием калия йодида через 24-48 ч возникают новые высыпания (проба по Ядассону). Однако пробы с йодистым калием не следует проводить в период обострения процесса или в прогрессирующей стадии.

У детей, несмотря на выраженную клиническую симптоматику дерматита Дюринга, нередко отсутствуют эозинофилия и повышенная чувствительность к препаратам йода, что дало повод ряду дерматологов считать эти признаки не безусловными, а вероятными симптомами заболевания. Дети заболевают в редких случаях, но процесс может проявиться в первые месяцы жизни. У большинства детей болезнь Дюринга развивается после перенесенных инфекционных болезней. Преоблада-

ют крупные эритематозно-отечные очаги с везикулезно-буллезными элементами, больных беспокоит резкий зуд. У детей меньше наклонность к группировке высыпаний при высокой частоте генерализованных диссеминированных уртикарных, пятнисто-папулезных высыпаний, быстро превращающихся в везикулы, пузыри и пустулы. Следует учитывать частое расположение высыпаний в области гениталий, крупных складок и присоединение вторичной пиококковой инфекции. Слизистые оболочки рта у детей поражаются везикулярно-буллезными элементами более часто, чем у взрослых.

Гистопатология. Обнаруживаются подэпидермальные полостные образования, формирующиеся в области верхушек сосочков дермы, содержащие нейтрофильные и эозинофильные лейкоциты. С помощью прямой РИФ выявляют отложение IgA в базальной мембране пораженных очагов кожи или слизистой оболочки.

Диагностика дерматоза в типичных случаях затруднений не вызывает. Наблюдаются герпетиформность расположения и истинный полиморфизм элементов, зуд, эозинофилия в крови и содержимом субэпидер-мальных пузырей, а также повышенная чувствительность к йоду у многих больных и отложение IgA в области базальной мембраны при иммунофлюоресцентной диагностике.

Иногда встречаются затруднения при дифференцировании дерматоза с многоформной экссудативной эритемой. При экссудативной эритеме есть продромальный период (повышение температуры, боли в суставах, мышцах и др.), заболевание возникает после переохлаждения, простуды, обычно весной или осенью. Высыпания располагаются преимущественно на разгибательных поверхностях, предплечий, голеней, бедер, на слизистых оболочках рта и красной кайме губ, реже на слизистых гениталий; зуд отсутствует. Вульгарную пузырчатку диагностируют на основании мономорфности сыпи, тяжелого течения, развития интра-дермально расположенных пузырей на видимо не измененной коже, частого поражения слизистых оболочек полости рта, выявления аканто-литических клеток Тцанка, положительного симптома Никольского, нормального содержания эозинофилов в крови и содержимом пузырей, типичного интенсивного свечения межклеточного вещества шиповид-ного слоя на IgG при прямой иммунофлюоресценции. У детей иногда приходится проводить дифференциальную диагностику с врожденным буллезным эпидермолизом, при котором внутрикожно расположенные пузыри выявляются на местах, подвергающихся травматизации (кожа локтей, коленей, пяток, кистей).

Лечение. Наиболее действенными препаратами являются диамино-дифенилсульфон (ДДС, дапсон, авлосульфон) или диуцифон - его производное с двумя остатками метилурацила. Обычно лечение ДДС проводят циклами по 5-6 дней в дозе 0,05-0,1 г 2 раза в сутки с перерывами между циклами 1-3 дня. Длительность лечения зависит от эффективности и переносимости препарата. Детям дозы назначают в соответствии с возрастом, они составляют от 0,005 до 0,025 г 2 раза в сутки; продолжительность циклов 3-5 дней с интервалами 2-3 дня, на курс лечения 5-6 циклов. Диуцифон назначают по 0,05-0,1 г 2 раза в сутки в течение 5 дней с интервалом 2 дня, на курс 2-4 цикла. В связи с возможностью рецидива рекомендуется одновременно с приемом ДДС или после его прекращения проводить аутогемотерапию, переливание плазмы крови, гемотрансфузии, вводить внутримышечно унитиол или выполнять экстракорпоральную гемоперфузию. Менее эффективны сульфаниламидные препараты (сульфапиридазин, сульфатон, бисеп-тол и др.).

При лечении ДДС или сульфаниламидными препаратами возможны осложнения в виде анемии, сульфогемоглобулинемии, гематурии. Необходимо исследовать периферическую кровь и мочу каждые 7-10 дней и одновременно применять препараты, стимулирующие эритропоэз (инъекции витамина B 12 , гемостимулин). Нельзя применять одновременно или даже последовательно без перерыва сульфаниламидный препарат и ДДС или диуцифон. В связи со значительным снижением антиоксида-нт-ной защиты организма при болезни Дюринга применяют препараты с антиоксидантными свойствами: липоевую кислоту, метионин, фолие-вую кислоту, ретаболил. Как антагонист сульфонов фолиевая кислота уменьшает их побочное действие. Лечение антиоксидантными препаратами ускоряет наступление ремиссии и продлевает ее. У больных с тяжелыми торпидными формами применение ДДС, авлосульфона или диуцифона сочетают с глюкокортикоидными гормонами в средних терапевтических дозах (12-20 мг/сут по преднизолону). Курортное лечение проводится в стадии ремиссии на курортах с сероводородными источниками.

Местное лечение назначают с учетом клинических проявлений. Благоприятно влияют теплые ванны с перманганатом калия, отваром лечебных трав. Полостные элементы вскрывают и тушируют фукорцином или водным раствором анилиновых красителей. При эритематозно-урти-карных высыпаниях используют противозудные средства внутрь или наружно, а также аэрозоль с глюкокортикоидами.

Прогноз у большинства больных благоприятный. У детей, несмотря на рецидивы, имеется выраженная тенденция к излечению в юношеском возрасте.

Профилактика. Для предупреждения рецидивов важное значение имеет исключение из рациона продуктов из пшеницы, ржи, овса, ячменя, а также продуктов, содержащих йод (морская капуста, морская рыба и др.). Больным противопоказаны любые лекарственные и диагностические препараты, содержащие йод.