Болезнь вернера. Синдром Вернера. Синдром множественной трихоэпителиомы

Старение - неизбежный процесс, который затрагивает каждого человека, протекая постепенно и непрерывно. Однако существует заболевание, при котором этот процесс развивается очень стремительно, затрагивая все органы и системы. Эта болезнь называется прогерией (от греч. - преждевременно состарившийся), встречается она крайне редко (1 случай на 4 - 8 миллионов человек), в нашей стране зарегистрировано несколько случаев подобного отклонения. Выделяют две основных формы прогерии: синдром Хатчинсона-Гилфорда (прогерия детей) и синдром Вернера (прогерия взрослых). О последней поговорим в нашей статье.

Синдром Вернера - загадка науки

Синдром Вернера впервые был описан немецким врачом Отто Вернером в 1904 году, но до сих пор прогерия остается малоизученным заболеванием, прежде всего, из-за редкой встречаемости. Известно, что это генетическое нарушение, вызванное мутацией генов, которое передается по наследству.

На сегодняшнее время ученые определили также, что синдром Вернера является аутосомно-рецессивным заболеванием. Это значит, что больные прогерией получают одновременно от отца и матери по одному аномальному гену, находящемуся в восьмой хромосоме. Однако до сих пор подтвердить или опровергнуть диагноз посредством генетического анализа не представляется возможным.

Причины прогерии взрослых

Основная причина синдрома преждевременного старения остается нераскрытой. Поврежденные гены, которые присутствуют в генном аппарате родителей больного прогерией, не оказывают влияния на их организм, а вот при сочетании приводят к страшному результату, обрекая ребенка на страдания в будущем и преждевременный уход из жизни. Но что приводит к таким генным мутациям, пока неясно.

Симптомы и течение заболевания

Первые проявления синдрома Вернера возникают в возрасте от 14 до 18 лет (иногда позже), после периода полового созревания. До этого времени все больные развиваются вполне нормально, а затем в их организме начинаются процессы истощения всех жизненных систем. Как правило, вначале больные седеют, что нередко сочетается с выпадением волос. Появляются старческие изменения кожных покровов: сухость, морщины, гиперпигментация, уплотнение кожи, бледнота.

Возникает широкий спектр патологий, которые часто сопровождают естественное старение: катаракта, атеросклероз, нарушения сердечнососудистой системы, остеопороз, различные типы доброкачественных и злокачественных новообразований.

Наблюдаются также эндокринные нарушения: отсутствие вторичных половых признаков и менструаций, стерильность, высокий голос, нарушения функции щитовидной железы, инсулиноустойчивый диабет. Атрофируются жировая клетчатка и мышцы, руки и ноги становятся непропорционально тонкими, резко ограничивается их подвижность.

Подвергаются сильному изменению и черты лица - они становятся заостренными, подбородок резко выступает, нос приобретает схожесть с птичьим клювом, рот уменьшается. В возрасте 30-40 лет человек, больной прогерией взрослых, имеет вид 80-летнего старика. Больные синдромом Вернера редко доживают даже до 50 лет, умирая чаще всего от рака, сердечного приступа или инсульта.

Лечение прогерии взрослых

К сожалению, не существует никакого способа избавления от этого заболевания. Лечение направлено только на избавление от появляющихся симптомов, а также профилактику возможных сопутствующих заболеваний и их обострений. С развитием пластической хирургии стало возможным также несколько корректировать внешние проявления преждевременного старения.

В настоящее время проводятся испытания по лечению синдрома Вернера стволовыми клетками. Остается надеяться, что в недалеком будущем будут получены положительные результаты.

Синдром Вернера, также называемый прогерией, является наследственным состоянием, связанным с преждевременным старением и повышенным риском развития рака и других заболеваний. Признаки обычно развиваются в детском или подростковом возрасте.

Человек с прогерией не имеет обычного роста, характерного для подростка, имеет тенденцию быть ниже других. Признаки старения, включая морщины, седые волосы, выпадение волос, могут появляться в возрасте 20 лет.

К 30-и годам развивается катаракта или помутнение линзы глаза, диабет типа 2, язвы кожи, нос клювом, рак, остеопороз – снижение минеральной плотности кости.

Одной из наиболее значительных проблем со здоровьем, с которыми сталкиваются люди с синдромом Вернера, является раннее развитие различных видов онкологии и атеросклероза, называемое затвердеванием артерий.

Были описаны два основных подтипа прогирии, для взрослых и детей. В случае клинической формы ребенка это расстройство называется синдромом Гетчинсона-Гилфорда, тогда как взрослая форма называется синдромом Вернера (SW) (Sanjuanelo and Otero, 2010).

Дети с синдромом Вернера часто кажутся необычайно тонкими и в позднем детстве имеют необычно медленный темп роста. Кроме того, отсутствует скачок роста, который обычно наблюдается в подростковом возрасте.

Затронутые лица обычно достигают своей конечной высоты примерно в 13 лет. Взрослая высота может быть достигнута уже в возрасте 10 -18 лет. Вес также необычно низкий, даже относительно небольшого роста.

До 20 лет большинство людей с синдромом Вернера развивают раннюю седину. Примерно к 25 годам пораженные люди могут испытывать преждевременную потерю волос головы (алопеция), потерю бровей и ресниц. Кроме того, волосы под мышками, в лобковой области, на груди необычно скудны или отсутствуют.

Гипогонадизм

Согласно сообщениям в медицинской литературе, выпадение волос, наблюдаемое у пациентов с синдромом Вернера, может быть вторичным по отношению к нарушению функционирования яичников у женщин или яичек у мужчин (гипогонадизм), эндокринного состояния, связанного с недостаточным ростом и сексуальным развитием.

Как мужчины, так и женщины страдают от гипогонадизма. В результате пораженные мальчики имеют необычно маленький пенис и маленькие семенники.

Некоторые женщины с расстройством не развивают вторичные половые характеристики (появление подмышечных, лобковых волос, развитие груди, менструация), имеют слабо развитые гениталии.

Менструация может быть нерегулярной. Из-за гипогонадизма большинство людей с расстройством бесплодны. Однако есть сообщения, подтверждающие, что некоторые затронутые мужчины и женщины имеют детей.

Другие симптомы

Проявляются другие прогрессивные дегенеративные изменения:

постепенная потеря слоя жира под кожей;
атрофия мышц рук, ног;
преждевременная, общая потеря плотности костной ткани (остеопороз), состояние, которое способствует повторным переломам после незначительной травмы;
стоматологические проблемы, включая аномальное развитие и преждевременную потерю зубов.

Примерно у одной трети лиц с синдромом Вернера наблюдается аномальное накопление солей кальция (кальцификация) и связанное с этим затвердение мягких тканей (связок, сухожилий), особенно у локтей, коленей, лодыжек.

Кожные проблемы

Примерно в 25 лет люди с расстройством развивают , особенно поражается область лица, руки, ноги.

Атрофия кожи на участках, где происходит истощение жировой, соединительной и мышечной ткани, приводит к появлению необычно блестящего, «воскового», гладкого или «склеродермического» вида.

На пострадавших участках развиваются открытые язвы из-за снижения подачи кислородосодержащей крови в ткани (ишемия). Язвы часто хронические, медленно заживающие.

Глубокие изъязвления вокруг ахиллова сухожилий, реже, у локтя, очень характерны для синдрома Вернера.

У многих людей есть дополнительные аномалии кожи. Кожа рук и ног вырабатывает аномально повышенную окраску (гиперпигментацию), уменьшенную окраску (гипопигментацию) или случается аномальное расширение кровеносных сосудов, вызывая ассоциированное покраснение (telangiectasias).

Кожа ладоней, подошв, суставов, таких как локти и колени, становится необычно утолщенной (гиперкератоз), имеет тенденцию к развитию язв из-за разрушения поверхностных тканей.

Из-за атрофических изменений кожи и подстилающих тканей в области лица пораженные индивидуумы имеют характерный внешний вид лица:

заметные глаза;
жесткие уши, которые потеряли свою эластичность;
тонкий, зажатый нос.

Преждевременная седина и потеря волос вносят свой вклад в характерный внешний вид. У большинства преждевременное старение проявляется примерно в возрасте 30 – 40 лет.

Дефекты глаз

Расстроство характеризуется преждевременным началом старческой катаракты. Она обычно затрагивает оба глаза (двусторонняя). Появляется внезапно в течение третьего или четвертого десятилетия жизни (Сенильные катаракты обычно развиваются у лиц старше 50 лет.)

Оливопонтоцеребеллярная дегенерация впервые была описана Дежерином и Томасом в 1900 году. Это заболевание передается по наследству. Основными клиническими проявлениями оливопонтоцеребеллярной дегенерации являются атаксия, экстрапирамидные нарушения, а также изменения в психической сфере. Заболевание протекает длительно, но с постоянным прогрессированием. Как правило, оно начинается поздно. Для этой патологии характерны дегенеративно-дистрофические процессы, которые поражают кору мозжечка, мост и оливы (откуда и происходит название заболевания).

Дальнейшие изучения оливопонтоцеребеллярной дегенерации позволили сделать вывод о том, что это группа заболеваний, имеющих похожие клинические проявления и морфологические изменения, однако отличающиеся выраженность патологических процессов и типом наследования. Также отличия между заболеваниями этой группы заключаются в том, имеется ли поражение сетчатой оболочки и нервов, участвующих в иннервации глазных мышц.

Причины заболевания

Развитие дегенеративных изменений в центральной нервной системе имеет наследственную природу. Одни заболевания из этой группы наследуются по аутосомно-доминантному механизму (они составляют подавляющее большинство), а другие – по аутосомно-рецессивному.

У многих пациентов, которые страдают оливопонтоцеребеллярной дегенерацией, выявлен дефицит дегидрогеназы глутамата в фибробластах и лейкоцитах. В норме эта аминокислота (глутамат) выступает в роли нейромедиатора, с помощью которого происходит передача стимулирующего нервного импульса от коры головного мозжечка к клеткам Пуркинье. В случае, когда имеется дефицит глутаматдегидрогеназы, глутаминовая кислота накапливается в большом количестве, которое оказывает нейротоксическое воздействие. На этом фоне развиваются дегенеративные изменения в клетках Пуркинье, что и является морфологической основой оливопонтоцеребеллярной дегенерации.

Клиническая картина

Оливопонтоцеребеллярная дегенерация имеет общие клинические проявления, которые позволяют заподозрить определенное заболевание из данной группы. Клиническая картина этой наследственной неврологической патологии характеризуется следующими синдромами:

интеллектуальная недостаточность (деменция) с нарушением психики и поведенческих реакций;
нарушение координации (атаксия), которое связано с поражением нейронов мозжечка;

двигательные н

арушения, которые напоминают проявления болезни Паркинсона (экстрапирамидные расстройства), развивающиеся в результате поражения черной субстанции и подкорковых ганглиев;
выраженная мышечная атония и атрофия из-за поражения двигательных нейронов периферической нервной системы (эти проявления присутствуют не при всех заболеваниях этой группы);
нарушения со стороны глазодвигательных мышц (глазные проявления).

Классификация Кенигсмарка и Вайнера

Кенигсмарк и Вайнер предложили классификацию оливопонтоцеребеллярной дегенерации, согласно которой выделяют 5 основных видов:

тип Менделя;
тип Фиклера-Винклера;
тип с ретинальной дегенерацией;
тип Шута-Хайкмана;
тип, характеризующийся деменцией, офтальмоплегией и экстрапирамидными нарушениями.

вегетативные расстройства;
мозжечковые нарушения;
поражение базальных ганглиев.

Рассмотрим по отдельности каждый из пяти вариантов оливопонтоцеребеллярной дистрофии. Тип Менделя характеризуется следующими признаками:

медленное прогрессирование заболевания;
дебют заболевания приходится на возраст 11-60 лет;
атаксия;
снижение мышечного тонуса;
нарушение речи;
дрожание верхних конечностей;
нарушение глотания;
гиперкинезы;
иногда могут иметь место глазодвигательные нарушения.

Дегенерация Фиклера-Винклера проявляется следующими признаками:

аутосомно-рецессивный механизм наследования;
возрастной дебют – 20-80 лет;
атаксия конечностей;
нарушения двигательной активности нет.

Тип с ретинальной дегенерацией проявляется следующими характеристиками:

аутосомно-доминантный механизм;
дебют в молодом возрасте;
атаксия и другие мозжечковые проявления;
экстрапирамидные нарушения;
падение остроты зрения из-за пигментной дегенерации сетчатой оболочки.

Тип Шута-Хайкмана имеет следующие характеристики:

аутосомно-доминантный механизм наследования;
дебют заболевания обычно в молодом или детском возрасте;
атаксия и другие симптомы поражения мозжечка;
лицевой паралич;
бульбарные нарушения (нарушения речи, глотания и другие);
вибрационные нарушения.

Последний тип по классификации Кенигсмарка и Вайнера характеризуется следующими признаками:

аутосомно-доминантное наследование;
дебют приходится на возраст 35-40 лет;
нарушение интеллекта;
экстрапирамидные расстройства;
атаксия и другие мозжечковые нарушения.

Диагностические критерии

Установление окончательного диагноза оливопонтоцеребеллярной дегенерации основано на оценке диагностических критериев, которые были разработаны рабочей группой экспертов Всемирной организации здравоохранения. Они базируются на клинической картине и данных дополнительных методов диагностики (компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии и ДНК-диагностики).

Основными диагностическими критериями заболеваний этой группы являются:

позднее появление первых клинических проявлений (приходятся на возраст 30-40 лет);
наличие следующих клинических проявлений – атаксия, которая имеет мозжечковое происхождение, нарушение речи, экстрапирамидные патологические симптомы, нарушения работы глазодвигательных мышц, нарушения глотания, изменение тембра голоса, недержание мочи, кала, газов, интеллектуальная недостаточность;
компьютерная томография выявляет уменьшение толщины мозжечка (средней его ножки), увеличение размеров подпаутинного пространства и желудочков головного мозга;
при магнитно-резонансной томографии выявляются атрофические изменения со стороны церебрального моста, а также продолговатого мозга;
постепенное прогрессирование патологических изменений на протяжении 10-15 лет;
определение специфических нуклеотидных последовательностей в конкретных хромосомных локусах с помощью ДНК-диагностики.

Лечение

В настоящее время современная медицина не располагает эффективными лекарственными препаратами, которые замедляют прогрессирование патологических изменений головного мозга. Лечение оливопонтоцеребеллярной дегенерации является симптоматическим, то есть оно направлено на устранение выраженности тех или иных клинических проявлений заболевания.

Комплексная терапия заболеваний этой группы подразумевает следующую программу, которая составляется индивидуально:

противопаркинсонические средства, которые уменьшают выраженность экстрапирамидных нарушений;
коррекция глазодвигательных расстройств;
назначение препаратов, которые снимают пищеводный спазм и устраняют дисфагию;
лечебная физкультура;
неспецифические препараты, которые улучшают метаболические процессы в нервной ткани;
массаж;
физиотерапевтические процедуры.

В заключение необходимо отметить, что оливопонтоцеребеллярная дегенерация – это целая группа заболеваний, в основе которых лежит поражение мозжечка, олив и моста. Постепенно развивается прогрессирование патологического процесса, что приводит к атрофии вышеуказанных отделов головного мозга. Диагностика включает в себя применение дополнительных методов исследования. Однако эти наследственные заболевания д сих пор не имеют какого-либо эффективного способа лечения. Поэтому терапия этой патологии подразумевает проведение только симптоматического лечения с целью уменьшения выраженности тех или иных клинических признаков.

Синдром Вернера – это тяжелое заболевание, которое передается по наследству аутосомно-рецессивным путем. Затрагивает соединительные ткани организма.

Проявляется слишком быстрым старением кожи, при этом поражая кости, эндокринную, нервную и другие жизненно-важные системы организма.

При этом в несколько раз увеличивается риск развития опасных раковых опухолей, которые могут образоваться не только на внутренних органах, но и на поверхности кожи (меланомы, лимфомы, немаланотический рак и т.п.)

Чаще всего прогерия взрослых бывает у мужчин в возрасте от 20 до 30 лет. Но связь между этим синдромом и другими проявлениями старения кожи (метгерией, акрогерией, прогерией) учеными еще не изучена.

Также неизвестна основная причина, которая провоцирует развитие заболевания.

Поврежденные гены в аппарате А не оказывают влияние на организмы родителей. Если у мамы и папы есть такие пораженные гены, то ребенок будет сильно страдать от проявлений заболевания и ему грозит весьма непродолжительная жизнь (при эффективном лечении пациенты редко доживают до 60 лет).

Симптомы

Первые признаки начинают проявляться в молодости (около 14-18 лет), но иногда дают о себе знать и после полного полового созревания. До этого человек развивается вполне нормально, без физических отклонений. Постепенно в теле начинаются проявления истощения, которые затрагивают почти все системы организма.

Первым признаком является ранняя седина, а также выпадение волос. Затем кожа становится сухой, тонкой как у стариков, образуются первые морщины. Так же может начаться гиперпигментация, которая более свойственна пожилым людям.

У человека начинают развиваться патологии, которые характерны для пожилых людей: катаракта, болезни сердечно-сосудистой системы, доброкачественные и злокачественные опухоли.

Также нарушается работа эндокринной системы и т.п.

Со временем начинают атрофироваться мышцы, жировая клетчатка, конечности ограничиваются в подвижности и становятся очень слабыми.

Часто на ногах появляются болезненные мозоли и язвы, которые практически невозможно вылечить.

Лицо меняет форму, становится более заостренным, подбородок выдвигается вперед. Внешне человек очень быстро стареет.

Примерно в 40 лет у больного обычно уже развиваются несколько опухолей.

Диагностика

Диагностика этого синдрома требует подробного осмотра и большого количества анализов, а также продолжительно наблюдения специалистами.

Возможность развития предполагается при наличии нескольких характерных признаков. Полностью исключить это заболевание можно тогда, когда признаки проявляются до подросткового периода.

Врач может назначить рентген, биопсию кожи, анализы на уровень сахар и других исследований, чтобы исключить другие заболевания.

Полностью подтвердить диагноз может муниципальный анализ WRN гена.

Лечение

На данный момент ученые не изобрели способа лечения этого синдрома. Главной целью является замедление дегенеративных процессов, а также проведение профилактики сопутствующих заболеваний. Пластические хирурги могут замедлить процесс старения кожи и устранить явные симптомы.

Сейчас проводят испытания по методу лечения с помощью стволовых клеток.

Профилактических мер не существует, так как эта патология передается наследственным путем.

Синдром Вернера или прогерия взрослых (WS) - достаточно редко встречающееся аутосомное рецессивное заболевание, характеризующееся всеми симптомами старения в более раннем возрасте, было впервые описано Вернером в 1904 году. Больные рано начинают выглядеть старообразно, еще в возрасте до 20 лет резко седеют и теряют волосы, имеют кожные изменения, подобные таковым при склеродерме, ранние морщины, "старческий" голос - все это позволяет говорить об ускоренном старении. WS характеризуется также широким спектром патологии, обычно связываемой с возрастными изменениями. Это атеросклероз, остеопороз, диабет, катаракта, различные типы доброкачественных и злокачественных опухолей.

Болезнь активно развивается в возрасте от 20 до 40 лет, обычно больные умирают от сердечно-сосудистой недостаточности или рака, средний возраст смерти - 47 лет. Также при этом заболевании наблюдается маленький рост, гиперпигментация, гиперкератоз, сухость кожи, телеангиэктазия, "птичье" лицо, гипогонадизм и пониженная фертильность у лиц обоего пола. Исследования на клеточном уровне подтверждают ускоренное старение у больных WS. Известно, что популяция фибробластов в культуре способна к ограниченнму числу удвоений, причем клетки, взятые от более молодых индивидуумов, обладают более высокой репликативной способностью, чем клетки особей старшего возраста. Число подобных удвоений для каждого вида животных различно и носит название числа или лимита Хейфлика. Для человека лимит Хейфлика равен примерно 50-60. Было проведено сравнение клеток WS с клетками здоровых доноров, как такого же, так и более старшего возраста. Клетки больных WS растут значительно медленнее, раньше демонстрируют морфологические изменения, характерные для "стареющих" клеточных культур, и значительно быстрее исчерпывают свой пролиферативный потенциал - обычно после 10-20 удвоений популяции. При этом наблюдается большее сходство с клетками, взятыми от пожилых доноров. Вероятно, именно с этим связано характерное для синдрома Вернера состояние кожных покровов.

Пониженная способность к репликации связана с геномной нестабильностью. Повышенный уровень хромосомных перестроек наблюдается как in vitro, в культурах фибробластов WS, так и in vivo, в фибробластах и лимфоцитах больных. Также было показано увеличение уровня соматических мутаций в клетках WS., существенно расширившие наши знания об этом заболевании. Ген WS, названный исследователями WRN, был картирован на 8 хромосоме в районе р12-21. и секвенирован. Белок, кодируемый этим геном, состоит из 1 432 аминокислот и в своем центральном домене имеет семь ранее описанных мотивов, характерных для суперсемейства ДНК и РНК геликаз. Присутствие последовательности DEAH и участка связывания АТФ подтверждает, что этот белок является функциональной геликазой.

Геликазный домен WRN имеет достоверную гомологию с другими геликазами - RecQ E. coli, Sgs1 S. cerevisiae, RECQL человека. При этом как С, так и N конец не обнаруживают гомологии ни с какими ранее описанными белками. Обычно геликазы работают в комплексе с другими белками и именно С и N концы отвечают за связывание с ними. При этом оказалось, что любая мутация, вне зависимости от того, затрагивает она геликазную область или нет, приводит к полной потерей белком своей функции. Первые четыре мутации, описанные при синдроме Вернера, были выявлены именно в С-конце. Эти мутации были обнаружены у 83% японских пациентов, они приводили к синтезу несколько укороченного белка с интактным геликазным доменом. После дальнейшего поиска мутаций и изучения дополнительно нескольких семей больных были обнаружены еще 5 мутаций. Две из них находились в N-конце и приводили к явно укороченному белку, сохранившему только часть N-концевого домена, а три остальные располагались в геликазной области и нарушали ее строение. Ген WRN исследован очень подробно, в нем выделены 35 экзонов размером от 68 пар оснований (14 экзон) до 768 (35 экзон), геликазная область занимает 14-21 экзоны. До сих пор остается неясным, каким образом мутации гена WRN приводят к такому сложному системному заболеванию, как синдром Вернера.

Белок WRN является не только геликазой но и 3’-5’-экзонуклеазой, он способен связываться с RPA, Ku, P53. Фосфорелирует его DNA-PK. Вероятно, он вовлечен не только в HHR, но и в NHEJ.