Дидрогестерон максимальная концентрация в крови. Условия и сроки хранения. Ограничения к применению

Молекулярная структура дидрогестерона сходна по строению с эндогенным прогестероном и имеет уникальные особенности, которые повышают его пероральную доступность. Гормональный профиль и прогестагенная активность были определены in vitro, in vivo и у людей в комбинации с эстрогенами и без них. В составе ЗГТ циклический прием 10 мг дидрогестерона обеспечивал адекватную защиту эндометрия от гиперплазии у женщин в постменопаузе, получавших 2 мг эстрадиола. Аналогичный эффект наблюдался при использовании 5 мг дидрогестерона в непрерывном режиме в комбинации с 1 мг эстрадиола. Также был отмечен хороший эффект дидрогестерона у женщин с аменореей/олигоменореей, дисфункциональными маточными кровотечениями и нерегулярным циклом. В заключение необходимо отметить, что имея профиль, аналогичный прогестерону, но с лучшей пероральной доступностью, дидрогестерон успешно используется в лечении нарушений, связанных с абсолютным или относительным дефицитом прогестерона.

Прогестагенные эффекты, общие для всех гестагенов, хорошо известны для прогестерона, основного эндогенного прогестагенного стероидного гормона. Прогестерон синтезируется главным образом желтым телом яичника и плацентой. Физиологическое увеличение секреции прогестерона происходит в лютеиновую фазу менструального цикла и во время беременности. Снижение секреции прогестерона у женщин в возрасте, приближающемся к менопаузальному, является первым признаком приближающегося нарушения овуляции. Незначительное количество прогестерона также продуцируется корой надпочечников . Синтез прогестерона регулируется рядом факторов, включая р-адренергические сигналы, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), гонадотропин-релизинг-гормон (ГнРГ), дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и эстрогены .

Прогестерон воздействует на матку, молочные железы и мозг. Он необходим для имплантации эмбриона, сохранения беременности и развития тканей молочных желез. Он может взаимодействовать с эстрогенами, как синергист или антагонист; однако соотношение гормонов значительно варьирует в различных органах-мишенях. Таким образом, в зависимости от клетки или ткани, прогестерон может стимулировать пролиферацию клеток (например, в молочных железах), или ингибировать пролиферацию и индуцировать дифференцировку (например, в эндометрии матки) .

У женщин во время менструльного цикла прогестерон необходим для секреторной трансформации эндометрия и возникновения менструального кровотечения, которое является кровотечением отмены прогестерона.

Во время беременности прогестерон защищает плод, который является аллогенным (чужеродным) для организма матери, от иммунологического отторжения, подавляет сократительную активность миометрия путем снижения чувствительности миометрия к стимулированию окситоцином, а также готовит эндометрий к имплантации .

Прогестерон выявляет свою прогестагенную активность не только путем связывания с двумя изоформами (А и В) ядерного рецептора прогестерона (ПР), но и путем взаимодействия с мембранными прогестиновыми рецепторами (mPRu, mPRp и mPR-v), которые могут быть ответственными за опосредование быстрых негеномных действий прогестагенов в разных тканях-мишенях, а также с другими рецепторами стероидных гормонов, например, рецепторами глюкокортикоидов и минералокортикоидов (табл. 1).

Учитывая основную функцию прогестерона, его относительная или абсолютная недостаточность (недостаточность лютеиновой фазы) приводит к нарушению репродуктивной функции или менструального цикла. Дефицит прогестерона по отношению к эстрогенам может привести к гиперплазии эндометрия и повышению риска рака эндометрия, например, у женщин в период постменопаузы, которые принимают исключительно эстрогены для лечения климактерических симптомов или для профилактики постклимактерического остеопороза.

Относительный или абсолютный дефицит прогестерона можно устранить с помощью экзогенных прогестагенов. В настоящее время они используются для лечения различных гинекологических патологий, например, бесплодия, угрозы выкидыша/привычного невынашивания, аменореи, дисфункциональных маточных кровотечений, дисменореи, предменструального синдрома, эндометриоза и гиперплазии эндометрия (табл. 2). При заместительной гормональной терапии (ЗГТ) добавляют прогестагены для противодействия пролиферативным эффектам эстрогенов на эндометрий, поскольку монотерапия эстрогенами связана с повышенным риском гиперплазии эндометрия .

Различия между прогестагенами

Прогестагены отличаются активностью и гормональным профилем.

В зависимости от способа введения прогестагены проявляют различные биологические эффекты, что вызвано различиями в метаболизме и способности связываться с ПР и другими стероидными рецепторами. Также существуют различия в связывании с белками сыворотки (например, секс-стероидсвязывающий глобулин или кортикостероидсвязы-вающий глобулин) .

Прогестагенная активность значительно отличается и очень часто выражается в дозе, необходимой для секреторной трансформации эстрогенстимулированного эндометрия человека, такая доза называется дозой трансформации.

Уникальные свойства прогестагена дидрогестерона Дидрогестерон (6-дегидро-ретропрогестерон) является гормонально-активным неадрогенным стероидом, который был синтезирован в 50-х годах ученым Риринком (Reerink) и др. . Он уникален, потому что является единственным серийно выпускаемым ретростероидом. Его молекулярная структура сходна по строению с природным прогестероном (рис. 1) и имеет уникальные особенности, которые повышают его пероральную доступность. В молекуле дидрогестерона перевернута конфигурация на С9 и С10, т.е. расположена наоборот по сравнению с прогестероном. Кроме того, существует дополнительная двойная связь С6-С7 , которая сжимает молекулу в структуру, максимально подходящую для связывания с ПР, повышает его селективность, тогда как прогестерон, структура которого обеспечивает более легкое связывание с различными рецепторами, менее избирателен. Благодаря высокой биодоступности и прогестагенной активности основного метаболита дидрогестерона, для обеспечения одного и того же эффекта необходима его доза в 10-20 раз меньше, чем доза микронизированного прогестерона .

Таблица 1

Связывание прогестагенов со стероидными рецепторами

Таблица 2

Фармакологические свойства прогестагенов

«+» - наличие эффекта, «—» - отсутствие эффекта и «±» - двойственный а - в нормальных дозах.

Дидрогестерон оыстро аосороируется и полностью мета-болизируется . После перорального приема максимальные плазменные концентрации дидрогестерона и его основного метаболита 20а-дигиродидрогестерона (ДГД) достигаются через 0,5-2,5 часа, причем плазменные концентрации ДГД значительно выше концентраций исходного лекарственного вещества. Средний период полувыведения дидрогестерона и ДГД составляет 5-7 и 14-17 ч соответственно. Каких-либо клинически значимых фармакокинетических взаимодействий дидрогестерона не выявлено. Доклинические исследования не выявили мутагенного, тератогенного или канцерогенного потенциала дидрогестерона, а результаты фармаконадзора не содержат данных о врожденных пороках развития, связанных с приемом дидрогестерона во время беременности .

Дидрогестерон отличается от других прогестагенов способностью связываться исключительно с ПР (табл. 1) . Он не имеет эстрогенной, андрогенной или адренокор-тикоидной активности, не может метаболизироваться в эстрогены, кроме того, обладает антиэстрогенной активностью только в некоторых органах-мишенях (например, эндометрий) (табл. 2). Несмотря на то что он является сильнодействующим прогестагеном с эндометриальным ответом, практически аналогичным ответу эндогенного прогестерона, дидрогестерон не влияет на систему гипоталамус - гипофиз - яичники и не ингибирует овуляцию, что часто наблюдается под действием других прогестагенов . Дидрогестерон не изменяет параметры коагуляции, липидов крови или глюкозы/инсулина, не является гепатотоксичным, не обладает термогенным эффектом, не оказывает значительного влияния на водный и электролитный баланс |24]. В отличие от прогестерона, дидрогестерон не выводится в качестве пре-гнандиола с мочой. Следовательно, измерение прегнандиола в моче в качестве показателя эндогенной секреции прогестерона остается возможным у женщин, принимающих дидрогестерон .

Влияние на образование прогестерона в желтом теле на ранних сроках беременности

Saure и др. исследовали степень влияния различных прогестагенов на ингибирование образования прогестерона из прегненолона в желтом теле человека на ранних сроках беременности. Ткани, полученные из 26 желтых тел, взятых на 7-14-й неделе беременности (полученные при лапарото-мии в связи с медицинскими абортами) инкубировались с различными концентрациями прегненолона. Дидрогестерон и производные 19-нортестостерона линестренол и норэтино-дрел оказывали меньшее ингибирующее действие по сравнению с прогестероном, тогда как степень ингибирования МПА и норгестрела была сопоставима с показателями прогестерона.

Влияние на клетки эндотелия

Simoncini и др. исследовали воздействие нескольких прогестагенов на индукцию эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) в клетках эндотелия человека из пупочной вены. Дидрогестерон в качестве монотерапии или в комбинации с эстрогеном имели нейтральное действие на синтез и активность N0, а также экспрессию eNOS. Стабильный метаболит дидрогестерона — ДГД имел аналогичное эндогенному прогестерону действие, усиливая экспрессию и синтез eNOS.

Рис. 1. Молекулярное строение (а) прогестерона и (б) дидрогестерона

Воздействие на иммуномодуляцию

Снижение уровня эндогенного прогестерона во время беременности ведет к снижению синтеза прогестеронинду-цированного блокирующего фактора (ПИБФ) и значительно повышает частоту выкидышей. В случае применения дидрогестерона беременность сохранялась, а уровни ПИБФ повышались. Дидрогестерон также резко повышал процентное содержание интерлейкина (ИЛ)-4 (положительные децидуальные иммуноциты), а его защитный эффект, как было показано, был опосредован CD8+ клетками. Аналогичный иммуномодулирующий ответ дидрогестерона наблюдался в ex vivo исследовании с использованием моно-нуклеаров периферической крови женщин с привычным невынашиванием . Выработка ПИБФ повышалась, а баланс Thl/Th2 смещался путем ингибирования продукции цитокинов ТЫ и активирования цитокинов Th2 IL-4 и IL-6, что помогало сохранить беременность .

Влияние на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось

Блокирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси с последующим подавлением овуляции является основой механизма действия гормональных контрацептивов. Прогестагенные соединения в качестве монотерапии в высоких дозах препятствуют всплеску ЛГ в середине цикла, а впоследствии овуляции, тогда как при использовании низких доз считается, что их действие, главным образом, периферическое .

Swyer исследовал относительную активность различных прогестагенов (с или без этинилэстрадиола 0,1 мг) в отношении контроля цикла и ингибирования овуляции у женщин с регулярным менструальным циклом. Не было получено положительного ответа (т.е. отсутствие задержки менструации) при приеме дидрогестерона 40 мг. Не было выявлено, чтобы дидрогестерон в дозах 5 и 20 мг ингибиро-вал овуляцию в каком-либо из пяти циклов, в которых он оценивался (табл. 3) .

Влияние на эндометрий

1. Влияние на эстроген-стимулированный эндометрий человека

Whitehead , Lane и др. , а позже Siddle и др. и Rees и др. показали, что дидрогестерон 10 мг и 20 мг эффективны в снижении эпителиатьного синтеза ДНК и уровней ядерных рецепторов эстрадиола до значений в рамках секреторной фазы, вызывая полную секреторную трансформацию. Доза 20 мг дидрогестерона способствовала полной секреторной трансформации, тогда как 10 мг МПА и 300 мг микро-низированного прогестерона не выявили такого свойства.

2. Аменорея/Ълигоменорея

Считается, что пациентки с вторичной аменореей имеют повышенный риск развития гиперплазии эндометрия или рака, особенно если они имеют нормальные/ высокие уровни эндогенного эстрогена и НЛФ . К ним также относятся пациентки с олигоменореей, которая определяется как менструация с интервалом от 35 дней до б месяцев. Лечение прогестагенами может защитить эндометрий от пролифера-тивного действия эстрогена и вызывать менструацию при отмене гестагенов.

Последовательное лечение дидрогестероном 10 мг в течение 14 дней/цикл на протяжении 6 циклов оценивалось в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при участии 104 женщин с вторичной аменореей или олигоменореей и нормальными уровнями эстрогена . У женщин, принимавших дидрогестерон, значительно чаще, чем при приеме плацебо, наблюдалась менструация на фоне отмены в первом цикле (65,4% по сравнению с 30,8%; р=0,0004) и регулярность менструации в течение шести циклов была выше у принимавших дидрогестерон (р<0,0001).

Таблица 3

Пероральные дозы прогестагенов (мг/день), необходимые для трансформации эндометрия и ингибирования овуляции у женщин

3. Дисфункциональные маточные кровотечения и нерегулярный цикл

Ановуляция - это состояние, связанное с дефицитом прогестерона, которое может привести к дисфункциональному или нерегулярному маточному кровотечению (нерегулярное, длительное или чрезмерное кровотечение), оставляя тем самым эндометрий под воздействие эстрогена. В ряде исследований оценивались различные режимы дозирования дидрогесте-рона (10 мгодин или два раза вдень на 11-25,14-28, 16-25 и 19-25 дни) с или без эстрогенов . Наблюдалось последовательное улучшение регулярности менструального цикла в комбинации с уменьшенной продолжительностью и тяжестью кровотечения и меньшей дисменореей.

4. Защита эндометрия при использовании ЗГТ

Основной опасностью монотерапии эстрогенами в период постменопаузы является гиперстимуляция эндометрия. Это действие дозозависимое, частота возникновения рака зависит как от дозы, так и продолжительности воздействия |67|. Было выявлено, что только добавление прогестагена является эффективным в профилактике рака эндометрия. Непрерывное комбинированное лечение с эстрогеном и про-гестагеном позволяет предупредить пролиферацию эндометрия, поддерживая эндометрий в атрофичном или пассивном состоянии. Дозировки прогестагена в таком режиме могут быть более низкими по сравнению с циклической терапией, хотя общее количество прогестагена на цикл довольно схоже, если не идентично.

Оценка долговременной защиты эндометрия, полученная с помощью биопсии, наиболее точно прогнозирует клиническую активность прогестагенов. Было признано, что полная секреторная трансформация не требуется для обеспечения защиты эндометрия. Приведение эндометрия в «истощенное» атрофическое/пассивное состояние без стимуляции также обеспечивает безопасность.

Таблица 4

Пероральные дозы прогестерона (мг/день), необходимые для выявления изменений, эквивалентных эндометрию в секреторной фазе в период пременопаузы

Таблица 5

Ответ эндометрия при S, 10,15 и 20 мг дидрогестерона, комбинированного с 2 мг эстрадиола

Несколько больших исследований сравнивали действие дидрогестерона и МПА, последовательно комбинируемых с различными эстрогенами (трансдермальный эс-традиол, пероральный КЛЭ). Delzanno и др. выявили превосходящее действие 10 мг дидрогестерона по сравнению с 10 мг МПА (оба в комбинации с трансдермальным эстрадиолом 50 мкг), что проявлялось в более высоком процентном соотношении трансформации в секреторный эндометрий без развития гиперплазии. Через б месяцев не было случаев гиперплазии среди 143 женщин, принимающих дидрогестерон, тогда как у 4/85, принимающих МПА, была выявлена гиперплазия эндометрия. Celfand и др. сравнивали 10 мг дидрогестерона и 10 мг МПА, оба последовательно комбинируемые с 0,625 КЛЭ, в 1-годич-ном исследовании среди 77 женщин в период постменопаузы. Дидрогестерон и МПА проявили аналогичное защитное действие в отношении эндометрия, без случаев развития гиперплазии, хотя дидрогестерон имел превосходящее действие относительно МПА в отношении менструальноподобной реакции.

6-месячное исследование с различными дозировками дидрогестерона (5, 10, 15 и 20 мг), последовательно комбинируемыми с 2 мг эстрадиола среди 371 женщин в период постменопаузы, показало, что 10 мг дидрогестерона -оптимальная доза для защиты эндометрия (табл. 5) . Этот эффект был подтвержден в 1-годичном исследовании, в котором 188 женщин принимали 10 мг дидрогестерона, последовательно комбинируемого с 2 мг эстрадиола . Уровень адекватного прогестагенного ответа (секреторный или атрофический эндометрий) составлял 97,2%. Мета-анализ двух двойных слепых 6-месячных исследований и двух открытых долгосрочных (1 или 2 года) исследований с участием 369 женщин, которые принимали 10 мг дидрогестерона, последовательно комбинируемого с 2 мг эстрадиола, показали, что уровень успешности составляет 99,7% . Это сопоставимо с данными, полученными среди женщин в период постменопаузы без лечения в общей популяции . Исследование, изучающее безопасность эндометрия через 1 год лечения комбинацией 1 мг эстрадиола с 5 или 10 мг дидрогестерона, также показало, что обе дозировки дидрогестерона обеспечивали адекватную защиту эндометрия .

Исследования с подбором доз также было проведено для определения самой низкой эффективной дозы дидрогестерона при постоянном приеме в комбинации с 1 или 2 мг эстрадиола . Данные получены в исследовании при участии 650 женщин в 3 одногодичных исследованиях при использовании 1 мг эстрадиола, при участии 310 женщин в двух 24-недельных исследованиях при использовании 2 мг эстрадиола. Для подтверждения безопасности эндометрия при постоянном комбинированном приеме 5 мг дидрогестерона и 1 мг эстрадиола Quereux и др. провели 1-годичное исследование среди 290 женщин. Уровень успешности в этом случае составлял 99,6%.

Влияние на клетки рака молочной железы

Доминирующее большинство клеток рака молочной железы на ранних стадиях являются гормонозависимыми, известно, что эстрадиол (Э2) играет важную роль в возникновении и развитии опухоли. Количественные данные показывают, что «сульфатазный путь», превращающий сульфаты эстрогена в биоактивный неконъюгированный Э2, в 100-500 раз превышает «ароматазный путь», который превращает андрогены в эстрогены. Антиэстрогены (например, тамоксифен), различные прогестагены (например, дидрогестерон и его активный метаболит ДГД), медрогестон, промегестон и номегестрола ацетат), тибо-лон и его метаболиты, а также другие стероидные и нестероидные соединения являются сильными ингибиторами сульфатазы . Эти прогестагены также могут блокировать конверсию эстрона в эстрадиол. Основываясь на этих данных, Pasqualini и Chetrite предложили концепцию селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР)

СМЭР (например, тамоксифен или ралоксифен) снижают риск развития рака молочной железы в результате индукции апоптоза (потеря ядерной ДНК), но могут усилить или вызвать климактерические симптомы. ЗГТ могла бы смягчить эти симптомы. Исследования in vitro Franke и Vermes , а также Werner и др. показывают, что не все прогестагены одинаково действуют на клетки рака молочной железы. Так, МПА, норэтистерона ацетат и диеногест в качестве монотерапии или в комбинации с Э2 стимулируют пролиферацию клеток рака молочной железы, тогда как дидрогестерон, тиболон или прогестерон в качестве монотерапии или в комбинации с Э2 вызывают апоптоз .

ЛИТЕРАТУРА

1. Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R, et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas 2008:61:171 -80.

2. Jalkancn J. Interaction of 17 beta-estradiol and progesterone production in human granulosa-lutcal cells. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1990;37:143-53.

3. Lobb DK, Soliman SR, Daya S, Younglai EV. Steroidogenesis in luteinized granulosa cell cultures varies with follicular priming regimen. Hum Reprod 1998:13:2064-7.

4. Branchaud CL, Goodyer CG, Lipowski LS. Progesterone and estrogen production by placental monolay-er cultures: effect of dehy-droepiandrosterone and luteinizing hormone-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1983;56:761-6.

5. Selvaraj N, Dantes A, Amsterdam A. Establishment and characterization of steroidogenic granulosa cells expressing beta(2)-adrcncrgic receptor: regulation of adrenodoxin and steroidogenic acute regulatory protein by adrenergic agents. Mo"i Cell Endocrinol 2000; 168:53-63.

6. Devoto L, Kohen P, Vega M, et al. Control of human luteal steroidogene-sis. Cell Endocrinol 2002; 186:137-41.

7. Hillensjo T, Sjogren A, Strander B, et al. Effect of gonadofrophins on progesterone secretion by cultured granulosa cells obtained from human preovulatory follicles. Acta Endocrinol (Copenh) 1985;110:401-7.

8. Warden SE, Edwards DP. Mechanisms controlling agonist and antagonist potential of selective progesterone receptor modulators (SPRMs). Semin Reprod Med 2005;23:9-21.

9. Schindler AE. Endocrinology of pregnancy: consequences for the diagnosis and treatment of pregnancy disorders. J Steroid Biochem Mo"i Biol 2005;97:386-8.

10. Schindler AE. immunology and progestins in pregnancy. Gynecol Endocrinol 1999; 3(Suppl.4):47-50.

11. Schindler AE. Gestagene, endometrium und endometriosc. Gestagene und endometrium. Zentralbl Gynakol 1997;119:59-63.

12. Writing Group for the PEPi Trial. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in post-menopausal women. The post-menopausal estro-gen/progestin intervention trial. JAMA 1996; 275:370-5.

13. Tamaya T, Furuta N, Ohono Y, Ide N, Tsurusaki T, Okada H. Chromatin transcription by progesto-gen-receplor in rabbit uterus. Endocrinol Jpn 1979;26:117-22.

14. Tamaya T, Tsurusaki T, Ide N, et al. Nucleartranslocation of progesterone receptor-progestogen complex in vitro. Acta Obstet Gynaecol Jpn 1983;35:77-82.

15. Reerink EH, Scholcr HFL Westerhof P, et al. A new class of hormonally active steroids. Nature 1960;186:168-9.

16. Colombo D, Fcrraboschi P, Prestileo P, Torna L. A comparative molecular modeling study of dydro-gesterone with other progestational agents through theoretical calculations and nuclear magnetic resonance spectroscopy! Steroid Biochem Mo"i Biol 2006;98:56-62.

17. Van Amsterdam PH, Overmars H, Scherpenisse PM, de Bree H. Dydrogcsterone: metabolism in man. EurJ Drug Metab Pharmacokinet 1980;5:173-84.

18. Okada H. Iwasaki S, Take H, Matsuyoshi K, Houki N. Liver metabolism of 6-dehydroretroproges-terone in rats. 1. Reduction of C20-ketonc. Nippon Nai-bunpi Gakkai Zasshi 1965;41:856-9.

19. Houki N. Study on the metabolism of progestins, pregnane compounds, in vivo. Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi 1966;42:900-17.

20. Queisser-Lull A. Dydrogesterone use during pregnancy: overview of birth defects reported since 1977. Early Hum Dev 2009;85:375-7.

21. Baiasch J, Vanrell J, Marquez M, Gonzalez-MerloJ. Dchydrogcsteronc treatment of endometrial luteal phase deficiency after ovulation induced by clomiphene citrate and human chori-onic gonadotropin. Fcrtil Steril 1983;40:469-71.

22. Cohen MR, Perez-Pelaez M. The effect of norethindrone acetate-ethinyl estradiol, clomiphene citrate, and dydrogesterone on spinnbarkeit. Fcrtil Steril 1965; 16:141-50.

23. Okada H. Metabolism, structure and biological activity of sex steroids. Folia Endocrinol 1993;69:67-79.

24. Picolet II, Girard P, Ncmoz C, Boissel JP. Effects of dydroges-terone on hydro-electrolytic metabolism: a randomized double-blind study. Gynecol Endocrinol 1990;4:219-24.

25. Satake M, Sakai K, Takano J, el al. Urinary excretion of steroid hormones in menstruation disorders and its significance. Horumon To Rinsho 1971; 19:548-52.

26. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in post-menopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280:605-13.

27. Grady D, Herrington D, BittnerV, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288:49-57.

28. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and bchefils of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women"s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33.

29. Beral V. Million Women Study CollaborBt ore. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419-27.

30. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women"s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA2004;291: 1701-12.

31. Schindler AE. Differential effects of progestins. Maturitas 2003; 46S1: S3-5.

32. European Progestin Club: Editorial. Progestins: present and future. J Steroid Biochem Mo"i Biol 1996;59:357-63.

33. Junkmann K. Experimented Gesichtspunkte bei der Prbfung Synthetischer Gestagene. Dtsch Med Wschr 1963;88:629-38.

34. Kontula K, Janne O, Vihko Ft, de Jager E, de Visser J, Zeelen F. Progesterone binding proteins: in vitro binding and biological activity of different steroidal ligands. Acta Endocrinol 1975;78:574-92.

35. Wilks JW, Spilman CH, Campbell JA. Steroid binding specificity of the hamster uterine progesterone receptor. Steroids 1980;35:697-706.

36. Meglioli G, Desaullcs PA. Modifications induced by progesto-gen treatment in the action of rat uterine secretion on corona cells in vitro. Hormone Res 1973;4:288-92.

37. Meglioli G, Kalvoda J, Desaullcs PA. Effects of progesto-genic substances on the uterine secretion of spayed rats primed with oestradiol. Hormone Res 1973;4: 97-106.

38. Saure A, Karjalainen 0, Tcravainen T. The effect of synthetic gestagens on progesterone formation in vitro in human corpus luteum of early pregnancy. EurJ Obstet Gynecol Reprod Biol 1976;6: 223-34.

39. Madjcrek Z, Smit-Vis JH. Assessment of a bioassay of proges-tational activity, J Endocrinol 1975; 66:135-6.

40. Madjcrek ZS, Smit-Vis JH. Further studies on a new bioassay of progestational activity (Traumatic deciduoma formation in immature rats). Acta Morphol Neer-Scand 1977;15:65-74.

41. Chetrite GS, Thole HH, Philippe JC, Pasqualini JR. Dydrogesterone (Duphas-ton) and its 20-di-hydro-derivative as selective estrogen enzyme modulators in human breast cancer cell lines. Effect on sulfa-tasc and on 17bcta-hydroxysteroid dehydrogenase (17bcta-HSD) activity. Anticancer Res 2004;24:1433-8.

42. Pasqualini JR. Chetrite GS. Recent insights on the control of enzymes involved in estrogen formation and transformation in human breast cancer. J Steroid Biochem Mo"iBiol 2005;93:221-36.

43. Franke HR, Kole S, Ciftci Z, Haanen C, Vermes 1. In vitro effects of estradiol, dydrogesterone, tamoxifen and cyclophosphamide on proliferation vs. death in human breast cancer cells. Cancer Lett 2003; 190:113-8.

44. Franke HR, Vermes I. Differential effects of progestogens on breast cancer cell lines. Maturitas 2003;46SI:55-8.

45. Werner HM, Franke HR, Vermes I. Apoptosis and proliferation in breast cancer cells, cultured in vitro: effects of SERMs. Climacteric 2005;8:294-9.

46. Sugawa H, Moriyama I, Kakita M. The action of delta-6-retroproges-teronc (Duphaston) on DNA synthesis of the uterine endometrium. Clin Endocrinol 1969;17:876-7.

47. Maiiioli F, Garbero C, Gosmar M, et al. DNA fragmentation, DNA repair and apoptosis induced in primari rat hepatocytes by dicnogest, dydrogesterone and 1,4,6-Androstalriene-17ij-ol-3-one acetate. Mutat Res 2004;564:21-9.

48. Simoncini T, Caruso A, Giretti MS, et al. Effects of dydroges-terone and of its stable metabolite, 20-alpha-dihydrodydrogestcrone, on nitric oxide synthesis in human endothelial cells. Fcrtil Steril 2006;86(Suppl. 4): 1235-42.

49. Kumasaka T, Itoh E, Watanabe H, lloshino K, Yoshinaka A, Masawa N. Effects of various forms of progestin on the endometrium of the estrogen-primed, ovariectomized rat. EndocrJ 1994;41:161-9.

50. Neumann F. Chemische Konstitution und pharmakologische Wirkung. In: Handbuch der Experimented Pharmakologie (Handbook of Experimental Pharmacology), Kapitel VI, Teil 1, Die Gestagene. Berlin, Heidelberg, New York: Springer Verlag: 1968.

51. Joachim R, Zenclusscn AC, Polgar B, el al. The progesterone derivative dydro-gesterone abrogates murine stress-triggered abortion by inducing a Th2 biased local immune response. Steroids 2003;68:931-40.

52. Blois SM, Joachim Ft, Kandil J, et al. Depletion of CD8+ cells abolishes the pregnancy protective effect of progesterone substitution with dydrogesterone in mice by altering the Thl/Th2 cytokine profile. J Immunol 2004:172: 5893-9.

53. Raghupathy R, Al Mutawa E, Makhseed M, Azizieh F, Szekercs-Bartho J. Modu-lation of cytokine production by dydrogesterone in lymphocytes from women with recurrent miscarriage. BJOG 2005:112:1096-101.

54. Swyer GIM. Small-scale clinical trials of progestogens for control of conception. IntJFertil 1964;9:11-6.

55. King R, Whitehead M. Assessment of the potency of orally administered progestins in women. Fcrtil Steril 1986;46:1062-6.

56. Ryder T, Mobberley M, Whitehead M. The endometrial nucleolar channel system as an indicator of progestin potency in HRT. Maturitas 1995;22:31-6.

57. Lane G, Siddle NC, Ryder TA, Pryse-Davies J, King RJ, Whitehead Ml. Effects of dydrogesterone on the ocstrogenized post-menopausal endometrium. Br J Obstet Gynaecol 1986;93:55-62.

58. Siddle N, FrAser D, Whitehead M, et al. Endometrial, physical and psychological effects of postmenopausal oestrogen therapy with added dydrogesterone. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:1101-7.

59. Rees M, Leather A, Pryse-Davies J, Collins SA, Barlow DH, Studd JW. A first study to compare two dosages of dydrogesterone in opposing the 50 mg oestradiol implant. Maturitas 1991;14:9-15.

60. Gelfand M, Fugere P, Bissonette F, et al. Conjugated estrogens combined with sequential dydrogesterone or medroxyproges-terone acetate in postmenopausal women: effects on lipoproteins, glucose tolerance, endometrial histology and bleeding. Menopause 1997;4:10-8.

61. Burch DJ, Spowart KJM, Jesinger DK, Randall S, Smith SK. A dose-ranging study of the use of cyclical dydrogesterone wilhcontinu-ous 17beta-oestradioL BrJ Obstet Gynaecol 1995;102:243-8.

62. van der Mooren MJ, Hanselaar AGJM, Bonn GF, Rolland R. Changes in the withdrawal bleeding pattern and endometrial histology during 17bcta-eslradiol-dydrogesterone therapy in postmenopausal women: a 2-year prospective study. Maturitas 1995;20:175-80.

63. Bergeron C, Fox H. Low incidence of endometrial hyperplasia with acceptable bleeding patterns in women taking sequential hormone replacement therapy with dydrogesterone. Gynecol Endocrinol 2000;14:275-81.

64. Ferenczy A, Gelfand MM. Endometrial histology and bleeding patterns in post-menopausal women taking sequential, combined estradi-ol and dydrogesterone. Maturitas 1997;26:219-26.

65. Quereux C, Pornel B, Bergeron C, Ferenczy A. Continuous combined hormone replacement therapy with I mg 17p-oestradiol and 5 mg dydrogesterone (Fcmoston®-conti): endometrial safety and bleeding profile. Maturitas 2006:53: 299-305.

66. Bergeron C, Ferenczy A. Endometrial safety of continuous combined hormone replacement therapy with 17beta-oestradiol (I or 2mg) and dydrogesterone. Maturitas 2001;37:191-9.

67. Whitehead Ml, FrAser D. The effects of estrogens and progesto-gens on the endometrium. Modern approach to treatment. Obstel Gynecol Clin North Am 1987; 14:299-320.

68. Delzanno G, Paoletti R, Gaudiano L, Bertinelli G, Ventrella CA, Dell"ElceC Dihydro-gesterone versus medroxyproges-terone acetate in association with transdermal oestradiol in post-menopausal replacement therapy. Minerva Ginecol 1994;46:179-82.

69. Korhonen MO, Symons JP, Hyde BM, Rowan JP, Wilborn WH. Histologic classification and pathologic findings for endometrial biopsy specimens obtained from 2964 peri-menopausal and postmenopausal women undergoing screening for continuous hormones as replacement therapy (CHART 2 Study). Am J Obstet Gynecol 1997;176:377-80.

70. van de Weijer PHM, Schulten PC, van der Mooren MJ, Barentscn R, Kcncmans P. Bleeding patterns and endometrial histology during administration of lowdosc estradiol sequentially combined with dydrogesterone. Climacteric 1999;2:101-9.

71. Woodruff JD, Pickar JH. Incidence of endometrial hyperplasia in postmenopausal women taking conjugated estrogens (Premarin) with medroxyprogesterone acetate or conjugated estrogens alone. Am J Obstet Gynecol 1994; 170:1213-23.

72. J Modan B, Ron E, Lcrncr-Geva L, et al. Cancer incidence in a cohort of infertile women. Am J Epidemiol 1998;147:1038-42.

73. Panay N, Pritsch M, Alt J. Cyclical dydrogesterone in secondary amenorrhea: results of a double-blind, placebo-controlled, randomized study. Gynecol Endocrinol 2007;23:611-8.

74. Battino S, Ben-Ami M, Geslevich Y, Weiner E, Shalev E. Factors associated with withdrawal bleeding after administration of oral dydrogesterone or medroxyprogesterone acetate i n women with secondary amenorrhoea. Gynecol Obstet Invest 1996;42:113-6.

75. Tabaste JL, Servaud M, Steiner E, Dabir P, Bene B, Pouzet M. Action of dydro-gesterone in postpuberal menstruation disorders. Rev Fr Gynecol Obstet 1984;79:19-25.

76. Sipowicz I, Chomczyk 1. The efficacy of dydrogesterone in the treatment of menstrual cycle disturbances in girls. Ginekol Pol 1998;69:767-70.

77. Chomczyk I, Sipowicz M, Sipowicz 1. Dydrogesterone in the regulation of cycle disturbances in adolescence. Ginekol Pol 1999;70:343-7.

78. Anklesaria B, Balamba P, Banerjee B. Cycle regulation with dydrogesterone in Indian women. Obstet Gynaecol 1999; IV: 559-64.

79. Naib JM, Siddiqui Ml, Ajmal W. The role of dydrogesterone in the medical man-agement of 100 cases of dysfunctional uterine bleeding (DUB) above 35 years of age. J Postgrad Med Inst Peshawar 2003;17(2).

80. Dutta DK. Management of luteal phase defect (LPD) in adolescent girls. Asian J Obstet Gynaecol Pract 2001;5:3-5.

(Печатается с сокращениями, полная версия статьи - Maturitas2009:65)

Международное название: Дидрогестерон
Лекарственная форма: таблетки покрытые оболочкой
Химическое название:
(9бета, 10альфа) - прегна - 4, 6 - диен - 3, 20 - дион

Фармакологическое действие:
Гестагенное средство. По своей молекулярной структуре, химическим и фармакологическим свойствам близок к природному прогестерону. Предотвращает повышенный риск развития гиперплазии эндометрия и канцерогенеза на фоне терапии эстрогенами, благоприятно воздействует на липидный профиль крови, не оказывает отрицательного влияния на показатели коагуляции, метаболизм углеводов и функцию печени. Не имеет андрогенной, эстрогенной, анаболической и ГКС активности. Не оказывает контрацептивного действия. Терапевтический эффект достигается без подавления овуляции или нарушения менструальной функции. Препарат делает возможным зачатие и сохранения беременности.

Фармакокинетика:
Абсорбция - высокая и быстрая, TCmax после перорального приема - 0.5-2.5 ч, связь с белками плазмы - 97%. Проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени путем гидроксилирования и образования метаболитов с 4,6диен-3-единичной конфигурацией. Основной метаболит - 20 альфа-дигидродидрогестерон (ДГД). Т1/2 дидрогестерона и ДГД - 5-7 и 14-17 ч, соответственно. Выводится почками - 60-80% в виде метаболитов (в основном в виде глюкуронида ДГД), через 24 ч выводится 85%, через 72 ч процесс выведения заканчивается. У пациентов с ХПН фармакокинетика не изменяется.

Показания:
Бесплодие, обусловленное лютеиновой недостаточностью; гестагенная недостаточность (привычный и угрожающий выкидыш, дисменорея), эндометриоз; вторичная аменорея (в комплексной терапии с эстрогенами); дисфункциональная метроррагия; предменструальный синдром; заместительная гормонотерапия в период менопаузы (в качестве гестагена), профилактика побочного действия эстрогенов на эндометрий в период постменопаузы.

Противопоказания:
Гиперчувствительность, период лактации.C осторожностью. Кожный зуд время предшествующей беременности.

Режим дозирования:
Устанавливается индивидуально и зависит от характера и степени тяжести заболевания. При бесплодии, вызванном лютеиновой недостаточностью, - внутрь, по 10 мг в сутки с 14 по 25 день цикла. Курс лечения - 6 последовательных циклов, в случае наступления беременности терапию продолжают в течение первых месяцев по 10 мг 2 раза в сутки до 20 нед беременности. При угрожающем выкидыше назначают в разовой дозе 40 мг, затем по 10 каждые 8 ч до исчезновения симптомов. Привычное невынашивание - 10 мг 2 раза в день до 20 нед. Предменструальный синдром - 10 мг 2 раза в сутки с 11 по 25 день цикла. При дисменорее - по 10 мг 2 раза в сутки с 5 по 25 день цикла. При эндометриозе - по 10 мг 2-3 раза в сутки с 5 по 25 день цикла или непрерывно. При нерегулярном менструальном цикле - по 10 мг 2 раза в сутки с 11 по 25 день цикла. При аменорее по 10 мг 2 раза в сутки с 11 по 25 день в комбинации с эстрогенным ЛС 1 раз в сутки с 1 по 25 день цикла. При дисфункциональных маточных кровотечениях для остановки кровотечения - по 10 мг 2 раза в сутки в течение 5-7 дней; после остановки кровотечения для его профилактики - по 10 мг 2 раза в день с 11 по 25 день цикла. Для заместительной гормональной терапии в комбинации с эстрогенами при непрерывной схеме приема эстрогенов - по 10 мг/сут в течение 14 дней 28-дневного цикла; при цикличной схеме приема эстрогенов - в той же дозе в течение последних 12-14 дней приема эстрогенов. Если биопсия или УЗИ свидетельствует о недостаточной реакции на прогестогенный препарат, суточная доза дидрогестерона должна быть повышена до 20 мг.

Побочные эффекты:
Со стороны кроветворных органов: в единичных случаев - гемолитическая анемия. Со стороны гепатобилиарной системы: редко - нарушения функции печени (сопровождающиеся слабостью, недомоганием, желтухой, абдоминальной болью). Со стороны репродуктивной системы: в редких случаях - прорывные кровотечения. Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд, крапивница, очень редко - ангионевротический отек. Прочие: периферические отеки.Передозировка. Лечение: симптоматическое, промывание желудка, специфического антидота нет.

Особые указания:
В течение первых месяцев лечения возможно возникновение прорывных кровотечений, которые можно предотвратить увеличением дозы препарата. Если прорывные кровотечения возникают после некоторого периода приема препарата или продолжаются после курса лечения, следует изучить причину его возникновения, сделать биопсию эндометрия с целью исключения злокачественных новообразований. Во время лечения следует периодически проводить контроль индивидуальной переносимости заместительной гормональной терапии. Не влияет на способность концентрации внимания и быстроту психомоторных реакций.

Взаимодействие:
Индукторы микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, рифампицин) ускоряют метаболизм и снижают эффект.

Дидрогестерон - гестагенный препарат.
Оказывает селективное действие на эндометрий, способствует образованию нормального секреторного эндометрия у женщин после предварительной терапии эстрогенами. Обеспечивает наступление фазы секреции в эндометрии, снижая тем самым риск гиперплазии и/или канцерогенеза в эндометрии, повышенный под влиянием эстрогена. Уменьшает возбудимость и сократимость матки и труб. Не вызывает маскулинизации плода и вирилизации матери.

Фармакокинетика

Показания к применению

Способ применения

Побочные действия

Противопоказания

Беременность

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Передозировка

Условия хранения

Форма выпуска

Состав

Дополнительно

Основные параметры

Представлены аналоги лекарства дидрогестерон, в соответствии с медицинской терминологией, называемые "синонимами" - взаимозаменяемыми по воздействию на организм препаратами, содержащими одно или несколько одинаковых действующих веществ. При подборе синонимов учитывайте не только их стоимость, но также страну производства и репутацию производителя.

Описание препарата

Являясь прогестагенным компонентом ЗГТ в менопаузе, дидрогестерон способствует сохранению благоприятного действия эстрогенов на липидный профиль крови. Однако в отличие от эстрогенов, которые обычно отрицательно влияют на систему свертывания крови, дидрогестерон не оказывает влияния на показатели коагуляции. Не оказывает отрицательного влияния на метаболизм углеводов и функцию печени. Дидрогестерон при пероральном применении селективно воздействует на эндометрий, тем самым предотвращая повышенный риск развития гиперплазии эндометрия и/или карциногенеза в условиях избытка эстрогенов. Он показан во всех случаях эндогенной недостаточности прогестерона.

Дидрогестерон не имеет контрацептивного действия. При лечении дидрогестероном терапевтический эффект достигается без подавления овуляции или нарушения менструальной функции. Дидрогестерон делает возможным зачатие и сохранение беременности во время лечения.

Список аналогов

Обратите внимание! Список содержит синонимы Дидрогестерон, имеющие аналогичный состав, поэтому Вы можете подобрать замену самостоятельно с учетом формы и дозы выписанного врачом лекарства. Предочтение отдавайте производителям из США, Японии, Западной Европы, а также известным фирмам из Восточной Европы: КРКА, Гедеон Рихтер, Актавис, Эгис, Лек, Гексал, Тэва, Зентива.

Отзывы

Результаты опросов посетителей

Один посетитель сообщил об эффективности

Отчет посетителей о побочных эффектах

Три посетителя сообщили об оценке стоимости

Восемь посетителей сообщили о частоте приема в день

Семь посетителей сообщили о дозировке

Один посетитель сообщил о сроке начала действия

Отчет посетителей о времени приема

Четырнадцать посетителей сообщили о возрасте пациента

Отзывы посетителей

Официальная инструкция по применению

Русское название

Латинское название вещества Дидрогестерон

Химическое название

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Дидрогестерон

Код CAS

Характеристика вещества Дидрогестерон

Фармакология

Применение вещества Дидрогестерон

Противопоказания

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Дидрогестерон

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Меры предосторожности вещества Дидрогестерон

Год последней корректировки

Информация на странице проверена врачом-терапевтом Васильевой Е.И.

КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)

Производитель: Эбботт Байолоджикалз Б.В.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Dydrogesterone

Номер регистрации: № РК-ЛС-5№014248

Дата регистрации: 16.01.2014 - 16.01.2019

Предельная цена: 139.38 KZT

Инструкция

• русский

Торговое название

Дюфастон â

Международное непатентованное название

Дидрогестерон

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество : дидрогестерон 10 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, метилоксипропилцеллюлоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид безводный коллоидный, магния стеарат,

оболочка: Opadry белый Y-1-7000 (титана диоксид (Е-171), метилгидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль).

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, со скошенными краями на одной стороне, с надписью «155» слева и справа от риски на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Половые гормоны. Прогестагены. Производные прегнадиена. Дидрогестерон.

Код АТХG03DB01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция. После приема внутрь дидрогестерон быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) от 0.5 до 2.5 часов. Абсолютная биодоступность дидрогестерона при дозе 20 мг внутрь (при сравнении с 7.8 мг внутривенно) составляет 28%.

В таблице приведены средние значения фармакокинетических параметров дидрогестерона (Д) и дигидродидрогестерона (ДГД) после многократного приема дидрогестерона внутрь в дозе 10 мг.

Дидрогестерон 10 мг

*: из расчета AUC (0-tau)/24

Распределение. При стабильной концентрации дидрогестерона при внутривенном введении объем распределения около 1400 л. Дидрогестерон и ДГД связываются с протеинами плазмы крови более чем на 90%.

Метаболизм. После приема внутрь дидрогестерон быстро метаболизируется в ДГД. Концентрация основного метаболита 20-α-дигидродидрогестерона (ДГД) достигает пика примерно через 1.5 часа после приема дозы. Концентрация ДГД в плазме крови значительно выше, чем дидрогестерона. Отношения AUC (площади под кривой) и Cmax (максимальной концентрации) ДГД и дидрогестерона составляют примерно 40 и 25, соответственно. Периоды полувыведения дидрогестерона и ДГД в среднем 5-7 часов и 14-17 часов, соответственно. Основной особенностью всех метаболитов дидрогестерона является присутствие 4,6-диен-3-1 конфигурации исходного соединения и отсутствие 17-α-гидроксилирования. Это объясняет отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона.

Выведение. После приема внутрь меченого дидрогестерона в среднем 63% дозы выводится с мочой. Общий клиренс плазмы 6,4 л/мин. Полное выведение дидрогестерона происходит через 72 часа. ДГД выводится с мочой преимущественно в форме конъюгата глюкуроновой кислоты.

Зависимость от дозы и времени. Фармакокинетика линейна как при однократном, так и многократном дозировании в интервале от 2.5 до 10 мг. Сравнение кинетики однократной и многократных доз показывает, что параметры фармакокинетики Д и ДГД не изменяются в результате повторного приема дозы. Стабильная концентрация достигается после 3 дней лечения.

Фармакодинамика

Дидрогестерон - это синтезированный аналог прогестерона, активный при приеме внутрь. Дюфастон® вызывает полную секреторную трансформацию эндометрия в эстроген-сенсибилизированной матке, тем самым обеспечивая защиту эндометрия от гиперплазии и/или рака, риск который повышается при приеме эстрогенов. Дидрогестерон не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической и кортикоидной активностью.

Дюфастон® не подавляет овуляцию. Вследствие этого остается возможность зачатия у женщин репродуктивного возраста, принимающих Дюфастон®.

У женщин в постменопаузе с не удаленной маткой ЗГТ эстрогенами повышает риск гиперплазии и рака эндометрия. Добавление прогестагена предупреждает повышение этого риска.

Показания к применению

Нарушение менструального цикла

Эндометриоз

Дисменорея

Бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности

Угрожающий аборт по причине недостаточности прогестерона

Привычное невынашивание беременности по причине недостаточности прогестерона

Предменструальный синдром

При терапии эстрогенами у женщин с интактной маткой может быть использован в циклическом режиме при следующих состояниях:

Для предотвращения гиперплазии эндометрия в период постменопаузы

Дисфункциональные маточные кровотечения

Вторичная аменорея

Способ применения и дозы

Предлагаемые режимы приема можно корректировать в зависимости от тяжести состояния и индивидуальной реакции на лечение.

Нерегулярные менструации - по 1 таблетке (10 мг) в день с 11-го по 25-й день. Возможно достижение регулярного 28-дневного цикла.

Эндометриоз - по 1-3 таблетки (10-30 мг) в день с 5-го по 25-й день цикла или непрерывно. Дозу свыше 1 таблетки в день разделить на несколько приемов в течение дня. Лечение следует начинать с наивысшей дозы.

Дисменорея - по 1-2 таблетке (10-20 мг) в день с 5-го по 25-й день цикла. Дозу свыше 1 таблетки в день разделить на несколько приемов в течение дня. Лечение следует начинать с наивысшей дозы. Лечение продолжать на протяжении 6 месяцев непрерывно.

Бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности - по 1 таблетке (10 мг) в день с 14-го по 25-й день цикла. Лечение продолжать непрерывно, в течение минимум 6 последовательных циклов. При наступлении беременности лечение рекомендуется продолжать в течение первых месяцев по схеме, рекомендованной при привычном аборте.

Угрожающий аборт по причине недостаточности прогестерона - начальная доза: 4 таблетки (40 мг) однократно, затем по 1 таблетке (10 мг) через каждые 8 часов до исчезновения симптомов. Лечение следует начинать с наивысшей дозы. При продолжении или рецидиве симптомов во время лечения дозу следует повышать на 1 таблетку (10 мг) каждые 8 часов. Лечение продолжать в эффективной дозе в течение 1 недели после исчезновения симптомов; затем постепенно снижать. При последующем рецидиве симптомов лечение продолжить приемом эффективной дозы, достигнутой ранее.

Привычное невынашивание беременности по причине недостаточности прогестерона - по 1 таблетке (10 мг) в день до 20-й недели беременности; затем дозу можно постепенно снизить. Лечение следует начать до зачатия. При возникновении симптомов угрожающего аборта лечение продолжить соответственно данному показанию.

Дисфункциональные маточные кровотечения

Для прекращения кровотечения - по 1 таблетке (10 мг) 2 раза в день в течение 5-7 дней. Кровопотеря значительно снижается в течение нескольких дней. Через несколько дней после прекращения лечение возможно интенсивное кровотечение отмены. Пациентка должна быть предупреждена об этом.

Последующее интенсивное кровотечение можно предупредить посредством назначения с профилактической целью 1 таблетки (10 мг) в день с 11-го по 25-й дни цикла, при необходимости в комбинации с эстрогенами, на протяжении 2-3 циклов. После этого лечение можно прекратить, чтобы убедиться в восстановлении регулярности циклов.

Вторичная аменорея - по 1-2 таблетки (10-20 мг) в день с 11-го по 25-й день цикла для достижения секреторной трансформации эндометрия в результате адекватной стимуляции эндогенными или экзогенными эстрогенами.

Для предотвращения гиперплазии эндометрия в период постменопаузы - в комбинации с непрерывным приемом эстрогенов - по 1-2 таблетки (10-20 мг) в день в течение 14 последовательных дней в рамках 28-дневного цикла. При необходимости приема 2 таблеток в день, дозу делят на два приема. При приеме дидрогестерона возможны кровотечения отмены.

Комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами следует проводить при использовании минимальной эффективной дозы гормонов и на протяжении наиболее краткого курса, сопоставимого с целями лечения и рисками для каждой женщины, при регулярной переоценке рисков и преимуществ.

Предменструальный синдром - по 1 таблетке (10 мг) 2 раза в день с 11-го по 25-й день цикла.

Дети и подростки младше 18 лет: Нет соответствующих данных по использованию дидрогестерона до менархе.

Безопасность и эффективность дидрогестерона у подростков в возрасте 12-18 лет не установлена.

Для перорального применения. При назначении более высоких доз таблетки следует принимать в несколько приемов в течение дня.

Побочные действия

Нежелательные побочные реакции, о которых сообщалось наиболее часто во время клинических испытаний у пациенток при использовании дидрогестерона по показаниям без применения эстрогена, были следующими: метроррагия, болезненность/чувствительность молочных желез, мигрень/головная боль.

Следующие нежелательные побочные реакции (с указанием их частоты) наблюдались во время клинических испытаний при использовании дидрогестерона (n=3483) по показаниям без применения эстрогена и были сообщены спонтанно.

- очень часто (≥ 1/10);

- часто (от ≥ 1/100 до <1/10);

- нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100);

- редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000)

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - увеличение размеров прогестагензависимых новообразований, (например, менингиома)*.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - гемолитическая анемия*.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность.

Нарушения психики: нечасто - депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - мигрень/головная боль; нечасто - головокружение; редко - сонливость.

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы - гиперчувствительность.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота; нечасто - рвота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - нарушение функции печени (с желтухой, астенией или недомоганием, болью в животе).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - аллергический дерматит (например, сыпь, зуд, крапивница); редко - ангионевротический отек*.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - менструальные нарушения (включая метроррагию, меноррагию, олиго/аменорею, дисменорею и нерегулярную менструацию). Болезненность/чувствительность молочных желез; редко - набухание молочных желез.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко - отек.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - увеличение массы тела.

* Нежелательные побочные реакции из спонтанных сообщений, которые не наблюдались в клинических испытаниях, были классифицированы как «редкие», основываясь на том факте, что верхний предел 95%-го доверительного интервала частоты оценки не превышает 3/x, где x =3483 (общее число субъектов в клинических испытаниях).

Нежелательные побочные реакции, которые могут возникнуть во время эстроген-прогестагеновой терапии (см. также раздел «Особые указания», а также информацию в инструкции по медицинскому применению эстрогена):

Рак молочных желез, гиперплазия эндометрия, рак эндометрия, рак яичников;

Венозная тромбоэмболия;

Инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт.

Противопоказания

Следует учитывать противопоказания для эстрогенов, когда они используются в комбинации с прогестагенами, такими как дидрогестерон

Вагинальные кровотечения неустановленной этиологии

Серьезные нарушения функции печени в настоящий момент или в анамнезе до нормализации печеночных тестов

Гиперчувствительность к дидрогестерону или другим компонентам препарата

Диагностированные или подозреваемые прогестаген- или эстрогензависимые злокачественные новообразования (например менингиома).

Лекарственные взаимодействия

Данные исследований in vitro указывают на то, что основной путь метаболизма приводит к образованию основного фармакологически активного метаболита - 20-альфа-дигидродидрогестерона (ДГД), который катализируется альдо-кето редуктазой 1С (AKR 1C) в цитозоле человека. Следующее метаболическое превращение осуществляется с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYPs), практически исключительно изоферментом CYP3A4, приводя к образованию различных незначительных метаболитов. Главный активный метаболит ДГД является субстратом для метаболической трансформации изоферментом CYP3A4. Поэтому метаболизм дидрогестерона и ДГД может повышаться при одновременном приеме препаратов, которые повышают синтез ферментов системы цитохрома, например, антиконвульсантов (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), некоторых туберкулостатиков и противовирусных (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз), а также растительных препаратов, содержащих экстракты травы зверобоя (Hypericum perforatum ), шалфей или гинкго билоба.

Ритонавир и нелфинавир, известные как мощные ингибиторы энзимов цитохрома, наоборот, проявляют свойства индукторов энзимов при одновременном приеме со стероидами.

Клиническое значение повышения метаболизма дидрогестерона заключается в снижении эффективности.

Исследования in vitro показали, что дидрогестерон и ДГД в терапевтических концентрациях не подавляют и не индуцируют энзимы цитохрома.

Особые указания

Перед началом приема Дюфастона для лечения маточного кровотечения необходимо исключить органическую причину его возникновения.

Иногда в течение первых месяцев лечения возможно возникновение прорывных кровотечений. Если прорывные кровотечения или кровомазания возникают после некоторого периода приема препарата или продолжаются после курса лечения, следует установить их причину, сделать биопсию эндометрия с целью исключения злокачественных изменений в эндометрии.

Состояния, требующие прекращения лечения

При появлении одного из нижеперечисленных состояний в первые дни лечения или при усилении их выраженности, следует рассмотреть возможность прекращения терапии:

Исключительно сильная головная боль, мигрень или симптомы, указывающие на ишемию головного мозга

Значительное повышение артериального давления

Признаки венозной тромбоэмболии.

При угрожающем аборте или привычном невынашивании беременности следует контролировать прогрессирование беременности и жизнеспособность эмбриона или плода.

Состояния, требующие пристального наблюдения

Известно, что некоторые редко встречающиеся состояния могут быть зависимыми от половых гормонов и могут возникать или ухудшаться во время беременности и приема препаратов, содержащих половые гормоны. Среди них: холестатическая желтуха, герпес беременных, тяжелый зуд, отосклероз и порфирия.

Пациентки с депрессией в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. При возникновении признаков депрессии прием Дюфастона следует прекратить.

Другие состояния

Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентки с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы (Лаппа) или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы не должны принимать Дюфастон®.

В случае назначения Дюфастона в комбинации с эстрогенами (например, для ЗГТ) следует внимательно ознакомиться с противопоказаниями и предупреждениями, связанными с применением эстрогенов.

Особые указания при использовании Дюфастона для предотвращения гиперплазии эндометрия в период постменопаузы

Необходимо учитывать информацию о безопасности для препарата, содержащего эстроген.

Для лечения симптомов менопаузы в качестве заместительной гормональной терапии (ЗГТ) Дюфастон® применяют только тогда, когда симптомы менопаузы значительно ухудшают качество жизни женщины. Периодически, минимум раз в год, необходимо проводить оценку рисков и преимуществ ЗГТ и продолжать лечение тогда, когда преимущества превышают риски.

Медицинское обследование и наблюдение. Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез. Медицинский осмотр (включая обследование молочных желез и органов малого таза) проводят с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время лечения препаратом Дюфастон® рекомендуется динамическое наблюдение (частоту и характер исследований определяют индивидуально). Пациентки должны знать, что обо всех изменениях в молочных железах они должны незамедлительно сообщать их лечащему врачу. Регулярное обследование молочных желез, включая маммографию, проводят в соответствии с принятыми нормами скрининга с учетом клинических показаний.

Гиперплазия эндометрия. Риск гиперплазии и рака эндометрия повышается при длительном приеме эстрогенов у женщин с не удаленной маткой. В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена риск может быть выше от 2 до 12 раз по сравнению с женщинами, не принимающими эстрогены. После прекращения приема эстрогенов риск может оставаться в течение минимум 10 лет. Это превышение риска можно предотвратить, добавляя прогестагены как минимум на протяжении 12 дней подряд в рамках 28 дневного цикла/месяца.

Кровотечения прорыва могут наблюдаться в течение первых месяцев лечения. Если кровотечение прорыва наблюдается спустя значительное время после начала лечения или после его прекращения, необходимо обследовать женщину, в том числе выполнить биопсию эндометрия, для исключения малигнизации.

Рак молочной железы

Согласно современным данным результатов клинических и эпидемиологических исследований, у женщин, принимающих комбинированные эстроген-прогестагенные препараты и, возможно, моноэстрогенные препараты в качестве ЗГТ, повышен риск рака молочной железы (РМЖ), и это зависит от продолжительности лечения.

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование WHI (Women"s Health Initiative s tudy - исследование Инициатива ради Здоровья Женщин), а также эпидемиологические исследования подтверждают повышение риска РМЖ у женщин, принимавших эстрогены в комбинации с прогестагенами в целях ЗГТ, которое становится значимым через 3 года лечения. После прекращения лечения риск остается повышенным в течение максимум 5 лет. При ЗГТ, особенно комбинированными препаратами, повышается плотность маммографического изображения, что может неблагоприятно сказываться на результатах рентгенологической диагностики РМЖ.

Рак яичника

Рак яичника встречается значительно реже, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате обширного метаанализа, показали несколько повышенный риск у женщин, применяющих монотерапию эстрогеном или эстрогеном в комбинации с прогестагеном в качестве ЗГТ, который проявляется в течение 5 лет применения и уменьшается со временем после прекращения применения. Некоторые другие исследования, включая WHI, свидетельствуют, что применение комбинированной ЗГТ может быть связано с таким же или несколько меньшим риском.

Венозная тромбоэмболия. ЗГТ ассоциируется с повышением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен и легочной тромбоэмболии, в 1.3-3 раза. Вероятность такого осложнения выше в первый год лечения, чем в более поздний период.

Пациентки с ВТЭ в анамнезе или диагностированными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск ВТЭ, и ЗГТ может повысить этот риск. Поэтому ЗГТ противопоказана данной группе пациенток.

Обычно к факторам риска ВТЭ относят применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические операции, длительную иммобилизацию, ожирение тяжелой степени (ИМТ более 30 кг/м2), беременность и послеродовой период, системную красную волчанку и диагностированные злокачественные новообразования. В настоящее время не существует единого мнения о взаимосвязи варикозного расширения вен и факторов риска ВТЭ.

Необходимо предпринять профилактические меры по предотвращению ВТЭ у пациенток в послеоперационном периоде. Когда предполагается длительная иммобилизация после операции, особенно на органах брюшной полости или ортопедических операциях на нижних конечностях, следует приостановить ЗГТ, по возможности, за 4-6 недель до операции. Возобновление лечения возможно только после полного восстановления двигательной способности у женщины.

Пациенткам с отсутствием ВТЭ в анамнезе, но у которых есть родственники первой линии с анамнезом тромбоза в молодом возрасте, можно предложить скрининг на выявление врожденных дефектов факторов свертывания после тщательного рутинного обследования (скрининг может выявить только определенный спектр тромбофилических аномалий). При выявлении тромбофилического дефекта, обуславливающего случаи тромбоза у членов семьи, или если выявленный дефект серьезный (такой как дефицит антитромбина, протеина S или протеина C или комбинация этих дефектов), ЗГТ противопоказана.

Пациентки, принимающие противосвертывающие препараты, нуждаются в тщательной переоценке соотношения рисков и преимуществ назначения ЗГТ.

Если ВТЭ развилась на фоне ЗГТ, лечение следует остановить. Пациентка должна знать, что при появлении первых возможных симптомов ВТЭ (болезненный отек нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка) ей следует немедленно обратиться к лечащему врачу.

Ишемическая болезнь сердца. Рандомизированные клинические исследования не показали, что женщины с ИБС или без нее, принимавшие препараты для ЗГТ, комбинированные или моноэстрогеновые, были защищены от инфаркта миокарда.

Относительный риск ИБС при использовании комбинированных препаратов при ЗГТ несколько повышен. Так как исходный абсолютный риск ИБС очень сильно зависит от возраста, количество дополнительных случаев развития ИБС при комбинированной ЗГТ среди здоровых женщин с небольшим стажем менопаузы очень невелико, но повышается с возрастом.

Ишемический инсульт. Комбинированная и моноэстрогенная ЗГТ сопровождается повышением риска ишемического инсульта до 1.5 раз. Относительный риск не изменяется с возрастом или стажем менопаузы. Однако исходный риск ишемического инсульта сильно зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, повышается с возрастом.

Беременность и лактация. Подсчитано, что около 9 миллионов женщин принимали Дюфастон во время беременности. На сегодняшний день не существует указаний на то, что использование Дюфастона во время беременности имеет вредные последствия. В научной литературе описано исследование, в котором выявлено, что использование некоторых прогестагенов сопровождается повышением риска гипоспадии. Однако, поскольку этот факт не нашел подтверждения в других исследованиях, нельзя сделать окончательного вывода о влиянии прогестагенов на возникновение гипоспадии.

Клинические исследования, в которых ограниченное количество женщин принимали дидрогестерон на ранних сроках беременности, не показали повышения риска гипоспадии. В настоящее время нет других эпидемиологических данных. Эффекты, которые наблюдались во время неклинических исследований на эмбрио-фетальное или постнатальное развитие, совпадают с фармакологическим профилем. Нежелательные эффекты возникали только при воздействии доз, которые существенно превышали максимальные дозы воздействия для человека.

Дюфастон можно назначать во время беременности при наличии четких показаний.

Неизвестно, выделяется ли дидрогестерон с материнским молоком. Специальных исследований для обнаружения дидрогестерона в молоке матери не проводилось. Опыт исследований с другими прогестагенами показывает, что прогестагены и их метаболиты обнаруживаются в небольших количествах в грудном молоке. Риск для грудного ребенка не известен. Поэтому прием Дюфастона во время грудного вскармливания не рекомендуется.

Данные о влиянии дидрогестерона на способность к зачатию отсутствуют.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Дюфастон® оказывает незначительное влияние на способность к управлению автомобилем и потенциально опасными механизмами.

В редких случаях Дюфастон® может вызывать сонливость и/или головокружение, особенно в первые несколько часов после приема. Поэтому следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.

Передозировка

Симптомы: Имеются ограниченные данные в отношении передозировки у людей. Дюфастонâ хорошо переносится при пероральном применении (максимальная суточная доза, принятая человеком, составляет 360 мг). Лечение: Специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим. Данная информация также применима для передозировки у детей.

Форма выпуска и упаковка

По 20 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной c нанесенным голографическим изображением логотипа компании Abbott. По 1 контурной упаковке вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 0С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

Не использовать позже даты, указанной на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

«Эбботт Байолоджикалз Б.В.», Ольст, Нидерланды

Владелец регистрационного удостоверения

«Эбботт Хелскеа Продактс Б.В.», Веесп, Нидерланды.

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства. ТОО «Абботт Казахстан»

050059, г. Алматы

пр. Достык 117/6, Бизнесс-центр «Хан Тенгри-2», Республика Казахстан.

Тел. +7 727 2447544, +7 727 2447644.

e-mail: [email protected]

CCDS SOLID1000298265 v4.0

Прикрепленные файлы