Гемолитические анемии у детей (лекция). Гемолитическая анемия. Причины, симптомы, диагностика и лечение патологии
Педиатрия лекция 5
Тема Гемолитические анемии у детей.
Из болезней крови гемолитические анемии составляют 5%, а среди анемических состояний 11%.
Гемолитические анемии - группы разных болезней с точки зрения своей природы, но объединенных единым симптомом - гемолизом эритроцитов.
Физиология эритроцита . Эритроцит живет в среднем 120 дней, и за это время он проделывает путь по кровеносному руслу около 180 км, и 160 тыс. оксигенаций, то есть эритроцит несет колоссальную функциональную нагрузку, а значит характеризуется мощным метаболизмом.
Функциональная активность эритроцита определяется следующим факторами:
Сохранностью структуры эритроцита (“композиция эритроцита”)
Сохранностью формы эритроцита (двояковогнутый диск)
Сохранность процессов обеспечивающих метаболизм гемоглобина (является составной частью эритроцита).
Важнейшим показателем, фактором обеспечивающим активную функциональную полноценность является биохимическая активность, биохимические процессы - гликолиз, который обеспечивает синтез АТФ (макроэргов) который распадаясь обеспечивает энергией эритроцит.
Глутатионовый щит. Из структуры эритроцита выделен уникальный белок трипептид - глутатион. Именно он участвует во всех основных процессах жизнедеятельности эритроцита обеспечивая сохранность его структуры участвует в обеспечении нормального метаболизма гемоглобина.
Важнейшим компонентом обеспечивающим сохранность формы, структуры эритроцита является липопротеиды мембраны эритроцита. В определенной мере участвуют в процессах эндо и экзоцитоза.
Огромное значение в обеспечении полноценности мембран эритроцитов придается ее белковым структурам. Важную роль играет способность эритроцита к деформируемости, то есть способность не застревать при входе в микрокапилляры и при выходе из синусов селезенки. Деформируемость зависит от:
Внутренних факторов :
внутриэритроцитарная вязкость, которая обеспечивается оптимальной концентрацией гемоглобина который заполняет среднюю часть эритроцита
внутриэритроцитарное онкотическое давление, которое должно быть уравнено с онкотическим давлением плазмы крови. Если онкотическое давление снаружи выше, то элементы плазмы устремляется во внутрь эритроцита и он лопается. Внутриэритроцитарное онкотическое давление зависит от содержания в эритроците катионов калия и магния. В свою очередь оптимальное содержание калия и магния зависит от соответствующих механизмов транспорта - белков, а их содержание и активность зависит от состояния мембраны эритроцита. Состояние мембраны эритроцита определяется вязкоэластичными свойствами, которые определяются гармоничным соотношением в мембране фосфолипидов, белковых компонентов. То есть как бы все мембранные факторы завязаны друг на друге. Если нарушается какие-то элементы генетической программы эритроцита - контроль синтеза мембраны эритроцита, синтеза транспортных белков - то будет страдать композиция внутренних факторов и эритроцит будет погибать.
Внешние факторы (факторы, которые находятся вне эритроцита):
онкотическое давление плазмы крови
транспортные белки, которые обеспечивают перенос гемоглобина
механизмы обеспечивающие метаболизм гемоглобина (преимущественно печеночные факторы)
иммунные факторы
витамины
Нарушения этих факторов встречаются, например, при ожоговой болезни.
Итак, сочетание внешних и внутренних факторов обеспечивает активность эритроцита.
Рабочий вариант классификации гемолитических анемий у детей.
1 группа - наследственно-обусловленные анемии:
Анемии связанные с нарушением структуры мембраны эритроцита: болезнь Минковского-Шоффара, пикноцитоз, овалоцитоз.
Анемии связанные с дефицитом или дефектом ферментных систем эритроцита: дефицит глюкозо-6-фосфатидегидрогеназы, пируваткиназы, глутатионзависимых ферментов.
Анемии связанные с нарушением структуры и синтеза гемоглобина: таласемия (малая и большая), гемоглобинозы (серповидноклеточная анемия), метгемоглобинемия.
2 группа - приобретенные анемии:
Иммунные: гемолитическая болезнь новорожденных, аутоиммунные гемолитические анемии
Наследственно обусловленные гемолитические анемии связанные с дефектом структуры мембраны эритроцита.
Болезнь Минковского - Шоффара (наследственный микросфероцитоз). Тип наследования - аутосомно-доминантный, то есть если одни из родителей носитель значит у ребенка буде болезнь. Однако каждый четвертый случай ненаследуемый, по-видимому, в основе этого типа лежит некая мутация развившаяся под действием тератогенных факторов, возникает спонтанно). Главный признак этого заболевания - повышение содержания микросфероцитом, которая является предгемолитической. Выделен целый ряд факторов генетически обусловленных, которые приводят к ускорению жизни эритроцита:
эритроцит имеет дефект липидов мембраны, который приводит к некоторому сокращению мембраны, что обеспечивает нарушение его формы
аномальный транспортный белок, которые обеспечивается перенос калия и магния, а значит эритроцит страдает от неоптимального онкотического давления
нарушается формирование нормальных контрактильных фибрилл эритроцита
в силу непонятных причин оказывается что интенсивность метаболизма микросфероцита чрезвычайно велика (значительно выше чем у здорового)
доказано более высокое содержание в эритроците гемоглобина, (а он обеспечивает внутриэритроцитарную вязкость) то есть внутриэритроцитарная вязкость повышается.
Все это объясняет природу гемолиза, как следствие развитие гипоксии, гипербилирубинемии, анемии.
Заболевание протекает по типу чередования обострений и ремиссий. Обострение называется кризом. К кризу предрасполагают:
переохлаждение
перегревание
психическая травма
интеркурентные инфекции
вакцинация
обострение хронической инфекции
Клинические проявления наследственного микросфероцитоза.
Ухудшение общего состояния: слабость, головная боль, повышенная утомляемость при физической нагрузке, сердцебиение. Иногда боли в животе, жидкий стул. Но главные симптомы:
желтуха (лимонно-желтого цвета), спленомегалия, у части детей может быть увеличение печени. При объективном осмотре кроме желтухи, спленомегалии можно отметить приглушенность тонов, систолический шум, расширение границ относительной сердечной тупости.
Желтуха гемолитического генеза и в отличие от механической и паренхиматозной не характеризуется появлением обесцвеченного кала и мочи цвета пива.
Диагноз подтверждается лабораторными данными: в клиническом анализе крови: уменьшение количества эритроцитов и гемоглобина, но содержание гемоглобина в эритроците не изменяется, поэтому цветной показатель или в норме или повышен, что отличает эту анемию от гемолитической.
Увеличение содержание микросфероцитов до 20-30%. Нередко для дифференциальной диагностики используется кривая Прайс-Джонса (кривая отражающая наличие эритроцитов различного диаметра) по которой идет сдвиг к микросфероцитам. В периферической крови появляются незрелые клетки эритроидного ряда, увеличивается количество ретикулоцитов до 50 промилле (в норме 12). Одной из характерных особенностей этой анемии является снижение осмотической минимальной резистентности, а максимальная резистентность остается нормальной.
Этой болезни все возрасты покорны: даже в периоде новорожденности. Первый симптомы, который должен вызвать подозрение у новорожденных детей это затянувшаяся во времени желтуха (кстати, при желтухе есть риск возникновения ядерной желтухи - поражение подкорковых ядер ЦНС). Чаще кризы развиваются в возрасте 3-5 лет, так как в этом возрасте становится больше провоцирующих факторов.
Дифференциальный диагноз анемии Минковского-Шоффара в периоде новорожденности:
гемолитическая болезнь новорожденных
врожденный гепатит
атрезия желчных ходов
внутриутробная инфекция (при внутриутробной инфекции чаще всего поражается печень)
В грудном возрасте:
гемосидероз
вирусный гепатит
симптоматическое (витамины и т.п.)
при выраженной анемии - гемотрансфузии, переливание эритроцитарной массы
спленэктомия. Эта операция считается методом выбора, позволяющим резко оборвать в перспективе появление криза. Так как гемолиз развивается в связи с тем что эритроциты застревают в синусах селезенки.
ОВАЛОЦИТОЗ. При овалоцитозе в периферической крови выявляются эритроциты овальной формы. Это благоприятная форма болезни. Может быть три формы болезни:
без гемолиза
с компенсированным гемолизом (гемолиз есть, но клинические он не проявляется)
в 10-11% случаев овалоцитоз протекает по типу гемолитической анемии.
Тактика абсолютно такая же, как при микросфероцитозе: при тяжелой анемии - гемотрансфузия, спленэктомия.
Наследственно-обусловленные анемии связанные с дефектом или дефицитом ферментных систем эритроцита .
Главные представитель этой группы анемий - гемолитическая анемия, связанная с недостатком фермента - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ). Установлено что дефицит этого фермента отражается на синтезе АТФ, состояние тиолового щита, метаболизма, глутатиона. Тип наследования частично аутосомно-доминантный и частично сцепленный с полом. Заболевание также протекает по типу ремиссий и кризов. Причины кризов: значительное место придается химическим факторам и в частности лекарствам. Описаны кризы у больных принимавших нестероидные противовоспалительные средства, некоторые антибиотики, витаминные препараты, сульфаниламиды и др. Провоцирующим фактором может быть инфекция, переохлаждение.
Фавизм - вариант этой патологии, у нас встречается редко (в основном в юго-восточной Азии). Криз провоцируется приемом в пищу бобов.
Клинически заболевание может обнаруживаться в любом возрасте. У новорожденных высок риск развития ядерной желтухи. Течение имеет хронический характер. Во время криза желтуха, которая сочетается с обесцвеченным стулом, с выделением темной мочи. Общая симптоматика: сердцебиение, вялость, снижение аппетита.
Лабораторная диагностика:
снижение количества эритроцитов, гемоглобина
нормальный цветной показатель
высокий ретикулоцитоз (до 100 промилле)
Решающим методом диагностики является исследование активности Г6ФДГ в эритроците.
Убрать препарат который спровоцировал криз
Инфузионная терапия
Гемотрансфузия
Спленэктомия в данном случае не применяется
Группа анемий связанных с дефицитом ферментом обеспечивающих обмен глутатиона: глутатионпероксидаза, редуктаза, синтетаза. Описаны варианты недостатка одного или нескольких ферментом. Клиника см. выше. Факторы вызывающие криз:
Прием медикаментов
У части людей возникает спонтанный гемолиз. Существуют методы для определения активности этих ферментов. Лечение - гемотрансфузия, спленэктомия.
Анемии обусловленные наследственным дефектом метаболизма гемоглобина .
У человека выделено 7 вариантом гемоглобина. Гемоглобин состоит из 2-х параллельных пар альфа и бета цепей. В случае точечных мутаций смысл дефекта гемоглобина заключается в нарушении последовательности размещения аминокислотных остатков в бета-цепи.
В случае мутации в области регуляторных локусов будет более грубой нарушение: не синтезируется вообще какая-либо цепь или сокращается длина цепи.
Таким образом, в обоих случаях нарушается гармоничная структура гемоглобина, во втором случае возникает крайне тяжелый вариант - талласемия.
Гемоглобиноз возникает при точечных мутациях. Например: серповидноклеточная анемия (S-клеточная анемия) - наследственное заболевание. Кризы вызываются теми же факторами. Под влиянием этих факторов идет срыв компенсации и еще в большей степени усилвается внутриэритрцитарная вязкость обусловленная порочным гемоглобином (образует веретенообразные формы которые распирают клетки нарушая форму и этим самым создают ситуацию приводящую к гемолизу).
КЛИНИКА: клиника серповидно-клеточной анемии напоминает клинику любой другой гемолитической анемии: желтуха, гепатоспленомегалия, в связи с тем, что эритроцит изменяет форму он теряет способность застревать, поэтому возникает гематурия, параличи и парезы, рвота, понос, выраженные боли.
В клиническом анализе крови обнаруживают ретикулоцитоз до 200 промилле, лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом влево, иногда лихорадочные состояния. Часть детей проявляет жалобы вне криза на утомляемость, снижение аппетита.
Метгемоглобинемия. Среди причин выделяют идиопатические (развиваются под влиянием непонятных причин, но чаще считается что это связано со злоупотреблением в питании пищей богатой нитратами и нитритами. Нитриты и нитраты усугубляют переход метгемоглобина в гемоглобин и как следствие в крови увеличивается содержание метгемоглобина (более 1-2%), а метгемоглобин прочно связывает кислород и в тканях не диссоциирует что и вызывает гипоксию тканей. Наследственные формы метгемоглобинемия обусловленны недостатком восстанавливающих систем. При таких формах уже в периоде новорожденности наблюдается выраженный цианоз, сердечная и дыхательная недостаточность, гепатомегалия.
метиленовый синий с глюкозой (хромосмон)
витамин С длительно (во время криза и длительно во время ремиссии)
оксигенотерапия на высоте криза
гемолитический анемия заболевание
Иммунные гемолитические анемии характеризуются участием антител в повреждении и преждевременной гибели эритроцитов периферической крови или эритрокариоцитов костного мозга. Различают аутоиммунные, гетероиммунные, трансиммунные, изоимунные гемолитические анемии.
I. Аутоимунные анемии (АИГА)- выработка антител против собственных эритроцитов с неизмененной антигенной структурой. Имеют длительное хроническое течение.
Выделяют:
- - АИГА с антителами к эритроцитам периферической крови;
- - АИГА с антителами к эритрокариоцитам;
- - АИГА с антителами к клеткам предшественникам миелопоэза.
Наиболее часто встречаются АИГА с неполными тепловыми антителами, с холодовыми антителами, с двухфазными гемолизинами.
Тепловые антитела, вызывающие АИГА относятся к иммуноглобулинам класса G, направлены против Rh-антигенов и проявляют максимальную активность при t - 370С, не требуют комплемента для гемолиза. Гемолиз происходит внесосудисто, в селезенке. Эти анемии могут быть идиопатическими или проявлениями иммунокомплексных заболеваний, диффузных болезней соединительной ткани. А также может возникать после профилактических прививок, при вирусных инфекциях (цитомегалия, гепатит, корь, краснуха, ветряная оспа и др.),наследственных иммунодефицитах,злокачественных опухолях, применении пенициллина, метилдопа.
Холодовые антитела (проявляют максимальную степень активности при температуре t 0-300С) относятся к Ig класса М, направлены против антигенов, разрушают эритроциты с участием комплемента. Гемолиз происходит внутрисосудисто, преимущественно в печени. Они возникают при микоплазменной инфекции, инфекционном мононуклеозе, сифилисе.
Клинически типично для обоих видов АИГА - острое начало, с появления бледности, желтухи, темной мочи, болей в животе, спленомегалии и лихорадки.
Лабораторная диагностика
В крови выявляют анемию, сфероцитоз, ретикулоцитоз, ускоренную СОЭ. Имеет место гипергаммаглобулинемия, лейкоцитоз и иногда тромбоцитопения. Прямая проба Кумбса -положительная.Уровень комплемента в крови соответствует возрасту. Наблюдается положительный эффект на терапию глюкокортикоидами.
При АИГА с холодовыми антителами типичны все признаки внутрисосудистого гемолиза: гемоглобинемия, гемоглобинурия, лихорадка, гепатоспленомегалия, ДВС-синдром, а в мазке крови - спонтанная агглютинация эритроцитов, образование “монетных столбиков”, фрагментированные шиповидные эритроциты.
Лечение АИГА- гормонотерапия стероидами - преднизолон в дозе 60 мг/м2. Лечение преднизолоном отменяют при адекватном уровне гемоглобина, минимальном ретикулоцитозе. При резистентных к глюкокортикоидам случаях назначают иммунодепрессанты: циклофосфан 4-5 мг/кг или азатиаприн 2-4 мг/кг.
II. Гетероимунные ГА - выработка антител происходит к собственным эритроцитам с измененной антигенной структурой, точнее, против антигена, фиксированного на поверхности эритроцита. Таким антигеном могут быть вирусы, лекарственные вещества (гаптены), разные инфекционные факторы. После выведения из организма антигена такая гемолитическая анемия, как правило, проходит.
III. Изоиммунные ГА - антитела попадают в организм ребенка извне. При первом варианте изоммунных ГА гемолиз наблюдается при гемолитической болезни новорожденных (антитела матери против эритроцитарных антигенов плода, попадают в его организм через плаценту). Другой вариант изоммуной гемолитической анемии возникает при трансфузии эритроцитов, несовместимых по системе АВ0, резус или другой системе, против которой у больного имеются антитела, вызывающие гемолитическую реакцию.
IV. Трансиммунные ГА - через кровь плода проникают антитела, вырабатываемые в организме матери, страдающей аутоиммунной гемолитической анемией, к собственному антигену матери, общему с антигеном ребенка.
Иммунные гемолитические анемии включают 4 варианта: изоиммунные, трансиммунные, гетероиммунные и аутоиммунные.
Изоимунный вариант наблюдается в тех случаях, когда реципиенту перелиты эритроциты и клетки донора, несовместимые по системе АВО. При этом клетки крови донора разрушаются антителами, имеющимися у реципиента и направленными против антигена донора, т.е. гемолизу подвергаются эритроциты донора в крови реципиента (больного). Кроме того, подобная ситуация возможна при антигенной несовместимости клеток крови матери и плода.
Трансиммунная гемолитическая анемия развивается у плода, имеющего одинаковые антигены с материнскими, если мать страдает аутоиммунной гемолитической анемией; при этом антитела матери через плаценту проникают в организм плода и оказывают разрушительное действие на его эритроциты.
Гетероиммунная гемолитическая анемия отличается от предыдущей тем, что антитела направлены не против эритроцитов, а против антигена, фиксированного на эритроцитах; в ходе реакции антиген-антитело разрушаются и эритроциты. Антитела, к примеру, могут быть направлены против лекарственного препарата, фиксированного на эритроцитах. Гетероиммунной считается также гемолитическая анемия при наличии эритроцитов с измененной антигенной структурой; в этих случаях эритроцит становится «чужим» для организма и иммунная система целенаправленно организует специфическую защиту (синтезируются антитела против измененной антигенной структуры эритроцита).
Об аутоиммунном характере гемолитической анемии свидетельствуют лишь те случаи, когда образующиеся антитела направлены против собственных неизмененных антигенов, конкретно - против нормальной антигенной структуры клеток эритропоэза: эритрокариоцитов или эритроцитов периферической крови. Антитела могут быть представлены неполными тепловыми агглютининами, тепловыми гемолизинами, полными холодовыми агглютининами и двухфазными гемолизинами.
Патогенез аутоиммунной гемолитической анемии . Сущность аутоиммунных процессов состоит в том, что в результате ослабления Т-супрессорной системы иммунитета, контролирующей аутоагрессию, происходит активация В-системы иммунитета, синтезирующей при этом антитела против неизмененных антигенов различных органов. В реализации аутоагрессии принимают участие также Т-лимфоциты-киллеры. Антитела - это иммуноглобулины (Ig), принадлежащие чаще всего к классу G, реже - М и А; они специфичны и направлены против определенного антигена. К IgM относятся, в частности, холодовые антитела и двухфазные гемолизины. Эритроцит, несущий на себе антитела, фагоцитируется макрофагами и в них разрушается; возможен лизис эритроцитов с участием комплемента. Антитела класса IgM могут вызвать агглютинацию эритроцитов непосредственно в кровеносном русле, а антитела класса IgG способны разрушать эритроцит только в макрофагах селезенки. Во всех случаях гемолиз эритроцитов происходит тем интенсивнее, чем больше на их поверхности находится антител. Описана гемолитическая анемия с антителами к спектрину.
Клиника аутоиммунной гемолитической анемии различается в зависимости от вида антител.
Чаще других встречается аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами . Заболевание может иметь острое, внезапное начало или сразу же принять хроническое течение. В острых случаях повышается температура тела; кожные покровы более бледны, чем желтушны; могут быть умеренно увеличены периферические лимфатические узлы, селезенка и печень. Анемический синдром сопровождается тахикардией, одышкой, общей слабостью. В общем анализе крови выраженность анемии может быть различной; характер ее обычно нормохромный, умеренно регенераторный; в мазке крови нередко появляются нормобласты, а в период криза наблюдается лейкоцитоз (реже - лейкопения), нередко - тромбоцитопения.
В биохимическом анализе крови: умеренная гипербилирубинемия за счет свободной фракции; ОРЭ умеренно снижена. Решающее диагностическое значение имеет положительная прямая проба Кумбса, выявляющая антитела, фиксированные на эритроцитах. При этом следует иметь в виду, что при небольшом количестве антител на эритроцитах, а также после гемолитического криза, когда количество эритроцитов снижается, или после приема глюкокортикоидных гормонов проба Кумбса может быть отрицательной. В этих случаях проводят модифицированную пробу, суть которой состоит в том, что эритроциты 0(1) резус-положительной группы крови наслаивают на агрегированные белки иммунной сыворотки, добавляя их к отмытым эритроцитам больного, - при наличии антител эритроциты склеиваются.
Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами встречается значительно реже. У этих больных наряду с анемическими имеются жалобы на боль в поясничной области, темный цвет мочи; бывает абдоминальная боль, обусловленная внутрисосудистым гемолизом. Проба Кумбса чаще отрицательная.
Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия и аутоиммунная гемолитическая анемия с полными холодовыми агглютининами характеризуются тем, что у больных антиэритроцитарные антитела проявляют свои агглютинирующие или гемолизирующие свойства при охлаждении. В первую фазу наблюдается фиксация антител на эритроцитах при температуре 0-15 °С; во вторую - наступает внутрисосудистый гемолиз при температуре 37 °С. Холодовые агглютинины в низких титрах присутствуют у 95 % здоровых людей. Холодовые антитела принадлежат к классу IgM; они активируют комплемент крови в дистальных отделах конечностей, так как в них, как правило, температура ниже, чем на других участках тела, - развивается синдром Рейно. Гемолитический криз чаще всего связан с инфекцией микоплазмой (известно, например, что микоплазменная пневмония может осложняться аутоиммунной гемолитической анемией), вирусом Эпштейна-Барр. Клиника соответствует симптоматике внутрисосудистого гемолиза. После гемолитического криза может развиться хроническая форма гемолитической анемии. Первично-хроническая гемолитическая анемия с холодовыми агглютининами развивается иногда у пожилых людей с хроническим лимфолейкозом или парапротеинемическими лейкозами; она носит внутрисосудистый характер. Эритроциты, нагруженные Холодовыми антителами, разрушаются в печени.
Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (синдром Доната-Ландштейнера) характеризуется присутствием антител класса IgG, которые активны в холодной среде и при температуре 37 °С способны активизировать комплемент. Этот вариант гемолитической анемии связан с поздней стадией сифилиса и другими инфекциями, но может быть спровоцирован и локальным охлаждением, например приемом холодной воды. Клиника характерна для внутрисосудистого гемолиза; патогномоничный синдром - боль в поясничной области и моча цвета мясных помоев или темно-коричневой окраски. В моче находят гемоглобин и гемосидерин. Анемия нормохромная, регенераторная; по лабораторным и клиническим данным имеются признаки ДВС-синдрома и почечной недостаточности. В крови увеличено содержание свободной фракции билирубина.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия Маркиафавы-Микели обусловлена приобретенным дефектом мембраны эритроцитов, которая становится чувствительной к нормальному комплементу крови в условиях ацидоза. Дефект мембраны эритроцитов является результатом соматической мутации на ранних этапах клеточной дифференцировки, что подтверждается одновременными тромбоцито- и лейкопенией вследствие неполноценности их мембраны. Клиника пароксизмальной ночной гемоглобинурии характеризуется кризами: они появляются после сна (ночью имеет место физиологический ацидоз), протекают с выраженным болевым синдромом в поясничной области, выделением мочи черного цвета, в которой при исследовании обнаруживают гемосидерин, свободный гемоглобин и железо. Возможны тромботические осложнения: тромбоз периферических вен, воротной вены, вен печени (синдром Бадда-Киари), а также брыжеечных и церебральных вен. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия может быть ассоциирована с лейкозами и апластической анемией. Кризы иногда провоцируются инфекцией, приемом препаратов железа. Лабораторные признаки: нормо- или гипохромная анемия, умеренная лейко- и тромбоцитопения. В крови повышен уровень свободного билирубина, содержание сывороточного железа понижено (за счет потери его с мочой, чем обусловлена и гипохромия эритроцитов) или остается в норме. Пробы на кислотную устойчивость эритроцитов (тест Хема) и гемолиз с добавлением глюкозы (сахарозный тест Гармана) выявляют пониженную устойчивость эритроцитов, что патогномонично для пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
Гемолитическая анемия, обусловленная механическими факторами , связана с разрушением эритроцитов при их прохождении через измененные сосуды или через искусственные клапаны. Эндотелий сосудов изменяется при васкулитах, злокачественной артериальной гипертензии; при этом адгезия и агрегация тромбоцитов активированы, как и система свертывания крови и образования тромбина. Развиваются распространенный стаз крови и тромбоз мелких кровеносных сосудов (ДВС-синдром) с травматизацией эритроцитов, в результате чего они фрагментируются; в мазке крови находят многочисленные фрагменты эритроцитов (шистоциты). Разрушаются эритроциты также при их прохождении через искусственные клапаны (чаще - при многоклапанной коррекции); описана гемолитическая анемия на фоне сенильного кальцинированного аортального клапана. Диагноз базируется на признаках анемии, повышении концентрации свободного билирубина в сыворотке крови, наличии шистоцитов в мазке периферической крови и симптоматике основного заболевания, ставшего причиной механического гемолиза.
У детей старше 1 года приобретенные гемолитические анемии могут быть иммунопатологическими, аутоиммунного или гетероиммунного порядка.
У детей старшего возраста и взрослых она часто возникает в результате срыва иммунологической толерантности к антигену в результате различных хронических заболеваний (лимфолейкоза, неспецифического язвенного колита и других заболеваний).
Часто это симптоматическая форма.
Антитела могут повреждать эритроциты периферической крови или костного мозга.
В связи с различными типами антител аутоиммунные гемолитические анемии подразделяются на:
Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) с неполными холодовыми агглютининами;
АИГА с полными холодовыми агглютининами;
АИГА с тепловыми гемолизинами;
АИГАсдвухфазными гемолизинами.
Холодовые агглютинины (полные и неполные) вызывают агглютинацию эритроцитов в организме (пробирке) при понижении температуры.
В этих случаях происходит склеивание эритроцитов, повреждение их мембран. Неполные антитела фиксируются на эритроцитах, вызывая их склеивание.
Костный мозг при аутоиммунной гемолитической анемии находится в стадии раздражения костного ростка с высоким мегакориоцитозом, часто встречается ретикулоцитоз.
При этом в ходе исследования сыворотки крови определяется увеличение содержания гамма- глобулинов, кроме гипербилирубинемии морфологически эритроциты не меняются, уровень ретикулоцитов высок, могут определяться эритрокариоциты. В мазках крови отмечаются эритроциты с «изъеденными» краями.
Основные клинические симптомы
Сводятся к появлению признаков анемического синдрома. В случае фонического течения заболевания наряду с анемией имеет место незначительно выраженная желтуха. При возникновении гемолиза в других случаях анемия и желтуха быстро нарастают, что часто сопровождается повышением температуры.
Появляется увеличение селезенки.
При варианте с явлениями внутрисосудистого свертывания и аутоиммунной гемолитической анемии эритроциты, поврежденные аутоантителами, поглощаются макрофагальными клетками. При данной форме имеет место выделение темной мочи.
Аутоиммунные анемии могут встречаться в пожилом возрасте. Если это связано с возникновением холодовых агглютининов, заболевание развивается на фоне «полного здоровья»: внезапно возникают одышка, боли в области сердца, пояснице, повышается температура, появляется желтуха. В других случаях болезнь проявляется болями в животе, суставах, субфебрильной температурой.
Хроническое течение часто приобретает формы внутриклеточного гемолиза, вызванного Холодовыми агглютининами, что является следствием резкого охлаждения.
В таких случаях больные плохо переносятхолод, может развиться гангрена пальцев.
У больных часто встречаются непереносимость холода, при его воздействии происходит посинение пальцев, ушей, кончика носа, возникает боль в конечностях, увеличиваются селезенка и печень.
Диагностика
Строится на основании признаков гемолиза, постановке серологических реакций, прямой и непрямой пробы Кумбса, инкубации эритроцитов и сыворотки при различных температурных условиях.
Назначаются глюкокортикоиды. При неэффективности стероидной терапии решается вопрос о спленэктомии. В случаях заболевания аутоиммунной гемолитической анемией с полными холодовыми агглютининами наряду с кортикостероидами назначаются иммунодепрессанты (циклофосфан, метотрексат и др.). При тяжелом течении переливается кровь или «отмытые» (замороженные) эритроциты.
Иммунный гемолиз возникает вследствие образования антител к эритроцитарным антигенам, в результате чего происходит разрушение эритроцитов путем фагоцитоза или активации комплемента. Иммунный гемолиз может быть вызван как аутоантителами, так и аллоантителами. Также иммунный гемолиз различают как внутрисосудистый и внесосудистый (в качестве эффекторов внесосудистого иммунного гемолиза выступают макрофаги).
Изоиммунные гемолитические анемии возникают в результате попадание в организм из окружающей среды антител к антигенам эритроцитов пациента или эритроцитов, содержащих антигены, против которых в организме пациента есть антитела (например, гемолитическая болезнь новорожденных).
Аллоиммунная гемолитическая анемия
Аллоиммуные гемолитические анемии возникают в результате гемолиза при трансфузии эритроцитов, несовместимых по группе крови (системы AB0), резус-фактору или какой-нибудь другой системе, против которой в организме пациента выработаны антитела. Трансфузионные реакции бывают легкие и тяжелые.
Тяжелые трансфузионные реакции возникают при взаимодействии антител класса иммуноглобулина M c эритроцитарными антигенами A и B, в результате чего активируется комплемент и внутрисосудистый гемолиз. Внутрисосудистый гемолиз сопровождается высвобождением в плазму крови свободного гемоглобина, гемоглобинурией и образованием метгемальбумина (коричневого пигмента). При трансфузии несовместимой эритроцитарной массы у реципиента повышается температура тела, появляется озноб, боли в области груди и спины (см статью). Такие симптомы могут возникать даже при трансфузии незначительного количества эритроцитарной массы. Могут возникать тяжелые, опасные для жизни осложнения: острая почечная недостаточность, ДВС-синдром и шок. При возникновении трансфузионной реакции прогноз зависит от объема перелитой эритроцитарной массы и титра антител к эритроцитарным антигенам A и B в крови реципиента.
Если во время гемотрансфузии у реципиента появляются признаки трансфузионной реакции, процедуру переливания нужно немедленно прекратить. Затем следует провести забор проб крови реципиента и донорской эритроцитарной массы для проведения анализов (посева и микроскопического исследования). Контейнер с используемой донорской эритроцитарной массой не выбрасывают - он направляется в центр переливания крови вместе с образцом крови реципиента для проведения индивидуальной совместимости, прямой пробы Кумбса и повторного определения группы крови и резус-фактора.
Аутоиммунная гемолитическая анемия
Аутоиммунные гемолитические анемии характеризуются выделением антител к собственным неизмененным антигенам эритроцитов.
Аутоиммунные гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами (антителами). Почти все тепловые антитела относятся к классу иммуноглобулина G, некоторые - к иммуноглобулину A, редко - к классу M. Гемолиз эритроцитов иммуноглобулин-G-антителами может происходить по двум механизмам:
- Иммунная адгезия эритроцитов к макрофагам, опосредованная непосредственно антителами и компонентами комплемента, адсорбированными на мембране эритроцита - это основной механизм
- Активация комплемента, которая завершает повреждение мембраны эритроцита.
Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами может возникать в любом возрасте (чаще встречается среди взрослых женщин). Примерно у 25% пациентов эта патология возникает как симптом гемобластозов или системных заболеваний соединительной ткани (особенно при СКВ - системной красной волчанке). Тяжелые формы аутоиммунной гемолитической анемии характеризуются острым начало: повышение температуры тела, слабость, желтуха. Хроническое течение из-за сильного гемолиза сопровождается увеличением селезенки и почти у 50% пациентов - увеличением печени. Также может возникать иммунная тромбоцитопения - синдром Фишера-Эванса (у больного образуются антитела к эритроцитам и тромбоцитам, иногда возникает тромбоз вен).
Лабораторные исследования демонстрируют наличие нормохромной анемии, ретикулоцитоз (рис 1, 2), уровень лейкоцитов определяют той патологией, на фоне которой развилась аутоиммунная гемолитическая анемия, уровень тромбоцитов остается в норме или наблюдается тромбоцитопения.
Рисунок 1. Гемолитическая анемия. Пунктат костного мозга. Усиление эритроидного отростка (окр. по Романовскому-Гимзе, ув. ×50)
Рисунок 2. Гемолитическая анемия. Пунктат костного мозга. Эритрофаг. Усиление эритроидного отростка (окр. по Романовскому-Гимзе, ув. ×50)
Миелограмма демонстрирует раздражение «красного ростка (рис 3-7).
Рисунок 3. Гемолитическая анемия. Пунктат костного мозга. Усиление эритроидного отростка. Базофильные нормобласты (окр. по Романовскому-Гимзе, ув. ×100)
Рисунок 4. Гемолитическая анемия. Ретикулоцитоз в периферической крови (окр. бриллиантовым крезиловым синим, ув. ×100)
Рисунок 5. Гемолитическая анемия. Костный мозг (окр. по Романовскому-Гимзе, ув. ×50)
Рисунок 6. Гемолитическая анемия. Костный мозг. Эритроидный островок (окр. по Романовскому-Гимзе, ув. ×100)
Рисунок 7. Гемолитическая анемия. Ретикулоциты разной степени зрелости в периферической крови (окр. бриллиантовым крезиловым синим, ув ×100)
Также отмечается повышение кислотоустойчивости эритроцитов и снижение их осмотической резистентности. Увеличивается уровень непрямого билирубина. Примерно в 98% случаев прямая проба Кумбса показывает положительный результат. Чаще всего обнаруживают иммуноглобулин G в сочетании с компонентом комплемента C3 или без него. Если прямая проба Кумбса показала отрицательный результат, анализ на наличие антител к эритроцитам проводят путем агрегат-гемагглютационной пробы. Важно отметить, что даже при тяжелой форме иммунной гемолитической анемии (как и при легкой форме), антитела могут не обнаруживаться.
Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами - редкая патология, для которой характерно спокойное начало (за редким исключением). Заболевание сопровождается внутрисосудистым гемолизом (моча больного приобретает черный или бурый цвет), возможно развитие тромбоза мезентериальных сосудов и периферических вен. У некоторых пациентов отмечается увеличение селезенки и/или печени.
Лабораторные анализы показывают высокий уровень несвязанного гемоглобина в крови, отрицательную пробу Кумбса и положительную пробу Хема, с помощью которой определяют степень чувствительности к действию комплемента.
Аутоиммунная гемолитическая анемия с полными холодовыми агглютининами. К холодовым агглютининам относят в основном иммуноглобулин M, иногда - смесь иммуноглобулинов разных классов, способных вызвать максимальную агглютинацию эритроцитов при температуре +4°C. В низком титре (не более 1:64) холодовые агглютинины обнаруживают и у здоровых лиц (как правило, это поликлональные холодовые агглютинины). Симптоматическая форма этого заболевания наблюдается при инфекционном мононуклеозе, гриппе, аденовирусной инфекции, микоплазменной пневмонии, хроническом гепатите, гемобластозах. Холодовые антитела, которые реагируют в основном на эритроциты у взрослых (анти-I-антитела), характерны для микоплазменных инфекций и доброкачественной моноклональной гаммапатии. Анти-I-антитела - антитела, которые реагируют преимущественно с фетальными эритроцитами. Они характерны для инфекционного мононуклеоза и лимфом высокой степени злокачественности.
Нужно отличать холодовые от криоглобулинов. Холодовые агглютинины - иммуноглобулины, вступающие в связь с эритроцитарными антигенами при температуре ниже 37°C. Криоглобулины , в отличие от холодовых агглютининов, преципитируют при низких температурах и не связываются с эритроцитарными антигенами.
Лабораторные исследования показывают анемию и ретикулоцитоз. Агглютинация эритроцитов при комнатной температуре сильно выражена (даже невозможно подсчитать количество эритроцитов). В крови повышается уровень непрямого билирубина, обнаруживаются холодовые агглютинины. Прямая проба Кумбса с антителами к комплементу может быть положительной, с антителами к иммуноглобулинам, как правило, - отрицательная.
При лечении тепловых форм аутоиммунной гемолитической анемии препаратом первой линии является Преднизолон . В случае отсутствия лечебного эффекта и возникновении разного рода осложнений от глюкокортикостероидной терапии, больному проводят хирургическое удаление селезенки (спленэктомию). В некоторых случаях больному назначают Циклоспорин А .
