Регулирование жизненных функций организма. Виды, пути и механизмы действия гормонов

Различают три возможных варианта механизма действия гормо­нов.

Мембранный, или локальный, механизм - заключается в том, что гормон в месте связывания с клеточной мембраной изменяет ее проницаемость для метаболитов, например, глюкозы, аминокислот, неко­торых ионов. Поступление глюкозы, аминокислот оказывает, в свою оче­редь, влияние на биохимические процессы в клетке, а изменение распре­деления ионов по обе стороны мембраны влияет на электрический по­тенциал и функцию клеток. Мембранный тип действия гормонов редко встречается в изолированном виде. Например, инсулин обладает как мембранным (вызывает местные изменения транспорта ионов, глюкозы и аминокислот), так и мембранно-внутриклеточным типом действия.

Мембранно-внутриклеточный тип действия (или косвенный) характерен для гормонов, которые, не проникают в клетку и поэтому влияют на обмен веществ через внутриклеточный химический посредник, который и является полномочным представителем гормона внутри клет­ки. Гормон через мембранные рецепторы влияет на функцию сигнальных систем (обычно это ферменты), запускающих образование или поступле­ние внутриклеточных посредников. А последние, в свою очередь, влияют на активность и количество разных ферментов и тем самым изменяют обмен веществ в клетке.

Цитозольный механизм действия характерен для липофильных гормонов, способных проникать через липидный слой мембраны внутрь клетки, где они вступают в комплекс с цитозольными рецепторами. Этот комплекс регулирует количество ферментов в клетке, избира­тельно влияя на активность генов хромосом ядра, и тем самым изменяют обмен веществ и функции клетки. Подобный тип действия гормона назы­вается прямым, в отличие от мембранно-внутриклеточного, когда гормон регулирует обмен веществ лишь косвенно, через внутриклеточные по­средники.

Гормоны щитовидной и паращитовидных желез

Гормоны щитовидной железы

Щитовидная железа секретирует две группы гормонов с разным влиянием на обмен веществ. Первая группа - йодтиронины: тироксин и трийодтиронин. Эти гормоны регулируют энергетический обмен и влияют на деление и дифференцировку клеток, определяя развитие организма. Йодтиронины действуют на многие ткани организма, но в наибольшей степени на ткани печени, сердца, почек, скелетных мышц и в меньшей степени на жировую и нервную ткани.

При гиперфункции щитовидной железы (гипертиреозе) наблюда­ется избыточное образование йодтиронинов. Характерным признаком тиреотоксикоза является ускоренный распад углеводов и жиров (мобили­зуются из жировых депо). Быстрое сгорание жирных кислот, глицерина и продуктов гликолиза требует большого расхода кислорода. Митохондрии увеличиваются в размерах, набухают, меняется их форма. Поэтому ино­гда тиреотоксикоз называют «болезнью митохондрий». Внешне гипертериоз проявляется в виде следующих симптомов: увелечение основного обмена, повышение температуры тела (повышенная теплопродукция), похудание, выраженная тахикардия, повышенная нервная возбудимость, пучеглазие и др. Снимаются эти нарушения или хирургическим удалени­ем части щитовидной железы, или с помощью препаратов, угнетающих ее деятельность.

При гипофункции (гипотиреозе) щитовидной железы имеется недостаток йодтиронинов. Гипотериоз в раннем детском возрасте назы­вается кретинизмом или микседемой детей, а у взрослых - просто микседемой. Кретинизм характеризуется выражейной физической и умственной отсталостью. Это объясняется снижением действия йодтиронинов на де­ление клеток и их дифференцировку, что влечет за собой замедленный и неправильный рост костной ткани, нарушение дифференцировки нейро­нов. У взрослых микседема проявляется в снижении основного обмена и температуры тела, ухудшении памяти, нарушении кожных покровов (су­хость, шелушение) и др. В тканях организма снижен обмен углеводов и жиров и все энергетические процессы. Гипотериоз устраняется лечением препаратами йодтиронинов.

Ко второй группе относится кальциотонин (белок с молекулярной массой 30000), он регулирует фосфорно-кальциевый обмен, его действие рассмотренно ниже.

text_fields

text_fields

arrow_upward

Пути действия гормонов рассматриваются в виде двух альтерна­тивных возможностей:

1) действия гормона с поверхности клеточной мембраны после связывания со специфическим мембранным рецеп­тором и запуска тем самым цепочки биохимических превращений в мембране и цитоплазме (эффекты пептидных гормонов и катехоламинов);

2) действия гормона путем проникновения через мембрану и связывания с рецептором цитоплазмы, после чего гормон-рецепторный комплекс проникает в ядро и органоиды клетки, где и реализует свой регуляторный эффект (стероидные Гормоны, гормоны щитовидной железы).

Считается, что функция распознавания пред­назначенного определенным клеткам специфического гормонального сигнала у всех клеток для всех гормонов осуществляется мембран­ным рецептором, а после связывания гормона с соответствующим ему рецептором, дальнейшая роль гормон- рецепторного комплекса для пептидных и стероидных гормонов различна.

У пептидных, белковых гормонов и катехоламинов гормон-рецепторный комплекс приводит к активации мембранных ферментов и образованию различных вторичных посредников гормонального регуляторного эффекта, реализующих свое действие в цитоплазме, ор­ганоидах и ядре клетки.

Известны четыре системы вторичных по­средников:
1) аденилатциклаза - циклический аденозинмонофос­фат (цАМФ);

2) гуанилатциклаза - циклический гуанозинмоно­фосфат (цГМФ);

3) фосфолипаза С - инозитолтрифосфат (ИФз);

4) ионизированный кальций

Взаимосвязи между вторичными посредниками

text_fields

text_fields

arrow_upward

В большинстве клеток организма присутствуют или могут образо­вываться почти все из рассмотренных выше вторичных посредников, за исключением лишь цГМФ.

В связи с этим, между вторичными посредниками устанавливаются различные взаимосвязи:

1) Равно­правное участие, когда разные посредники необходимы для полно­ценного гормонального эффекта;

2) Один из посредников является основным, а другой лишь способствует реализации эффектов пер­вого;

3) Посредники действуют последовательно (например, инозитол-3- фосфат обеспечивает освобождение кальция, диацилглицерол облегчает взаимодействие кальция с протеинкиназой С);

4) Посред­ники дублируют друг друга для обеспечения избыточности с целью надежности регуляции;

5) Посредники являются антагонистами, т.е. один из них включает реакцию, а другой - тормозит (например, в гладких мышцах сосудов инозитол-3-фосфат и. кальций реализуют их сокращение, а цАМФ - расслабление).

Рис.3.16. Схема механизма действия стероидных гормонов. Пояснения в тексте.

У стероидных гормонов (рис.3.16) мембранный рецептор обеспе­чивает специфическое узнавание гормона и его перенос в клетку, а в цитоплазме располагается особой цитоплазменный белок-рецеп­тор, с которым связывается гормон. Эта связь с рецепторным бел­ком необходима для поступления стероидного гормона в ядро, где происходит его взаимодействие с третьим - ядерным рецептором, связывание комплекса гормон-ядерный рецептор с хроматиновым акцептором, специфическим кислым белком и ДНК, что влечет за собой: активацию транскрипции специфических мРНК, синтез транс­портных и рибосомных РНК, процессинг первичных РНК-транскриптов и транспорт мРНК в цитоплазму, трансляцию мРНК при достаточном уровне транспортных РНК с синтезом белков и фер­ментов в рибосомах. Все эти явления требуют длительного присут­ствия гормон-рецепторного комплекса в ядре.

Однако, эффекты стероидных гормонов проявляются не только через несколько часов, которые требуются для такого ядерного вли­яния, часть из них возникает очень быстро, в течение нескольких минут. Это такие эффекты, как повышение проницаемости мембран, усиление транспорта глюкозы и аминокислот, освобождение лизосо-мальных ферментов, сдвиги энергетики митохондрий. Кроме того, под влиянием стероидных гормонов в клетке увеличивается содер­жание цАМФ и ионизированного кальция. Таким образом, вполне обоснован взгляд, согласно которому мембранный рецептор стеро­идных гормонов выполняет не только функцию «узнавания» моле­кулы гормона и передачи ее цитоплазматическому рецептору, но и, подобно рецепторам пептидных гормонов, активирует систему вто­ричных посредников в клетке. Следовательно, механизмы действия гормонов разной химической структуры имеют не только различия, но и общие черты. Пептидные гормоны обладают также способнос­тью избирательно влиять на транскрипцию генов в ядре клетки. Этот эффект пептидных гормонов может быть реализован не только с поверхности клетки за счет вторичных посредников, но и путем поступления пептидных гормонов внутрь клетки за счет интпернализации гормон-рецепторного комплекса.

Интернализация гормон-рецепторных комплексов происходит за счет эндоцитоза, т.е. активного поглощения с помощью впячивания мембраны, с образованием в цитоплазме пузырька с гормон — рецепторными комплексами, который подвергается затем лизосомному разрушению. Тем не менее, в клетках удалось обнаружить и сво­бодные неразрушенные комплексы, способные оказывать и внутриклеточные эффекты.

Феномен интернализации гормон-рецепторных комплексов и уменьшения тем самым количества рецепторов к гормону на мем­бране клетки позволяет понять механизм падения чувствительности эффектора при избыточном количестве гормональных молекул или феномен десенситизации эффектора. Это явление, по сути, является отрицательной обратной регуляторной связью на уровне эффектора. Противоположное явление - сенситизация или повышение чувстви­тельности к гормонам, также являющееся обратной регуляторной связью, может быть обусловлено увеличением числа свободных ре­цепторных мест на мембране, как за счет падения интернализации, так и в результате «всплывания» активных связывающих участков рецепторов, поскольку в мембране клетки рецепторы свободно пере­мещаются. Таким образом, гормоны передают клетке информацион­ные сигналы, а сама клетка способна регулировать степень воспри­ятия гормональной регуляции.

Биологически активное вещество (БАВ), физиологически активное вещество (ФАВ) - вещество, которое в малых количествах (мкг, нг) оказывает выраженный физиологический эффект на различные функции организма.

Гормон — физиологически активное вещество, вырабатываемое или специализированными эндокринными клетками, выделяемое во внутреннюю среду организма (кровь, лимфа) и оказывающее дистантное действие на клетки-мишени.

Гормон - это сигнальная молекула, секретируемая эндокринными клетками, которая посредством взаимодействия со специфическими рецепторами клеток-мишеней регулирует их функции. Поскольку гормоны являются носителями информации, то они, как и другие сигнальные молекулы, обладают высокой биологической активностью и вызывают ответные реакции клеток-мишеней в очень малых концентрациях (10 -6 — 10 -12 М/л).

Клетки-мишени (ткани-мишени, органы-мишени) — клетки, ткани или органы, в которых имеются специфичные для данного гормона рецепторы. Некоторые гормоны имеют единственную ткань-мишень, тогда как другие оказывают влияние повсеместно в организме.

Таблица. Классификация физиологически активных веществ

Свойства гормонов

Гормоны имеют ряд общих свойств. Обычно они образуются специализированными эндокринными клетками. Гормоны обладают избирательностью действия, которая достигается благодаря связыванию со специфическими рецепторами, находящимися на поверхности клеток (мембранные рецепторы) или внутри них (внутриклеточные рецепторы), и запуску каскада процессов внутриклеточной передачи гормонального сигнала.

Последовательность событий передачи гормонального сигнала может быть представлена в виде упрощенной схемы «гормон (сигнал, лиганд) -> рецептор -> второй (вторичный) посредник -> эффекторные структуры клетки -> физиологический ответ клетки». У большинства гормонов отсутствует видовая специфичность (за исключением ), что позволяет изучать их эффекты на животных, а также использовать гормоны, полученные от животных, для лечения больных людей.

Различают три варианта межклеточного взаимодействия с помощью гормонов:

• эндокринный (дистантный), когда они доставляются к клеткам-мишеням от места продукции кровью;
• паракринный — гормоны диффундируют к клетке-мишени от рядом расположенной эндокринной клетки;
• аутокринный — гормоны воздействуют на клетку-продуцент, которая одновременно является для него клеткой-мишенью.

По химической структуре гормоны делят на три группы:

• пептиды (число аминокислот до 100, например тиротропина рилизинг-гормон, АКТГ) и белки (инсулин, гормон роста, и др.);
• производные аминокислот: тирозина (тироксин, адреналин), триптофана — мелатонин;
• стероиды, производные холестерола (женские и мужские половые гормоны, альдостерон, кортизол, кальцитриол) и ретиноевая кислота.

По выполняемой функции гормоны делят на три группы:

• эффекторные гормоны , действующие непосредственно на клетки-мишени;
• тронные гормоны гипофиза , контролирующие функцию периферических эндокринных желез;
• гормоны гипоталамуса , регулирующие секрецию гормонов гипофизом.

Таблица. Типы действия гормонов

Гормоны циркулируют в крови в свободном (активная форма) и связанном (неактивная форма) состоянии с белками плазмы или форменных элементов. Биологической активностью обладают гормоны в свободном состоянии. Содержание их в крови зависит от скорости секреции, степени связывания, захвата и скорости метаболизма в тканях (связывания со специфическими рецепторами, разрушения или инактивации в клетках-мишенях или гепатоцитах), удаления с мочой или желчью.

Таблица. Физиологически активные вещества, открытые в последнее время

Ряд гормонов может подвергаться в клетках-мишенях химическим превращениям в более активные формы. Так, гормон «тироксин», подвергаясь дейодированию, превращается в более активную форму — трийодтиронин. Мужской половой гормон тестостерон в клетках-мишенях может не только превращаться в более активную форму — дегидротестостерон, но и в женские половые гормоны группы эстрогенов.

Действие гормона на клетку-мишень обусловлено связыванием, стимуляцией специфического к нему рецептора, после чего происходит передача гормонального сигнала на внутриклеточный каскад превращений. Передача сигнала сопровождается его многократным усилением, и действие на клетку небольшого числа молекул гормона может сопровождаться мощной ответной реакцией клеток-мишеней. Активация гормоном рецептора сопровождается также включением внутриклеточных механизмов, прекращающих ответ клетки на действие гормона. Это могут быть механизмы, понижающие чувствительность (десенситизация/адаптация) рецептора к гормону; механизмы, дефосфорилирующие внутриклеточные ферментные системы и др.

Рецепторы к гормонам, как и к другим сигнальным молекулам, локализованы на клеточной мембране или внутри клетки. С рецепторами клеточной мембраны (1-TMS, 7-TMS и лигандзависимые ионные каналы) взаимодействуют гормоны гидрофильной (лииофобной) природы, для которых клеточная мембрана не проницаема. Ими являются катехоламины, мелатонин, серотонин, гормоны белково-пептидной природы.

Гормоны гидрофобной (липофильной) природы диффундируют через плазматическую мембрану и связываются с внутриклеточными рецепторами. Эти рецепторы делятся на цитозольные (рецепторы стероидных гормонов — глюко- и минералокортикоидов, андрогенов и прогестинов) и ядерные (рецепторы тиреоидных йодсодержащих гормонов, кальцитриола, эстрогенов, ретиноевой кислоты). Цитозольные рецепторы и рецепторы эстрогенов связаны с белками теплового шока (БТШ), что предотвращает их проникновение в ядро. Взаимодействие гормона с рецептором приводит к отделению БТШ, образованию гормон-рецепторного комплекса и активации рецептора. Комплекс гормон-рецептор перемещается в ядро, где он взаимодействует со строго определенными гормон-чувствительными (узнающими) участками ДНК. Это сопровождается изменением активности (экспрессией) определенных генов, контролирующих синтез белков в клетке и другие процессы.

По использованию тех или иных внутриклеточных путей передачи гормонального сигнала наиболее распространенные гормоны можно разделить на ряд групп (табл. 8.1).

Таблица 8.1. Внутриклеточные механизмы и пути действия гормонов

Гормоны контролируют разнообразные реакции клеток-мишеней и через них — физиологические процессы организма. Физиологические эффекты гормонов зависят от их содержания в крови, количества и чувствительности рецепторов, состояния пострецепторных структур в клетках-мишенях. Под действием гормонов может происходить активация или торможение энергетического и пластического метаболизма клеток, синтеза различных, в том числе белковых веществ (метаболическое действие гормонов); изменение скорости деления клетки, ее дифференцировки (морфогенетическое действие), инициирование запрограммированной гибели клетки (апоптоз); запуск и регуляция сокращения и расслабления гладких миоцитов, секреции, абсорбции (кинетическое действие); изменение состояния ионных каналов, ускорение или торможение генерации электрических потенциалов в водителях ритма (корригирующее действие), облегчение или угнетение влияния других гормонов (реактогенное действие) и т.д.

Таблица. Распределение гормона в крови

Скорость возникновения в организме и продолжительность ответных реакций на действие гормонов зависит от типа стимулируемых рецепторов и скорости метаболизма самих гормонов. Изменения физиологических процессов могут наблюдаться через несколько десятков секунд и длиться кратковременно при стимуляции рецепторов плазматической мембраны (например, сужение сосудов и повышение артериального давления крови под действием адреналина) или наблюдаться через несколько десятков минут и длиться часами при стимуляции ядерных рецепторов (например, усиление обмена в клетках и увеличение потребления кислорода организмом при стимуляции тиреоидных рецепторов трийодтиронином).

Таблица. Время действия физиологически активных веществ

Поскольку одна и та же клетка может содержать рецепторы к разным гормонам, то она способна быть одновременно клеткой-мишенью для нескольких гормонов и других сигнальных молекул. Действие одного гормона на клетку нередко сочетается с влиянием других гормонов, медиаторов, цитокинов. При этом в клетках-мишенях может происходить запуск ряда путей передачи сигналов, в результате взаимодействия которых может наблюдаться усиление или торможение ответной реакции клетки. Например, на гладкий миоцит стенки сосудов могут одновременно действовать норадреналин и , суммируя их сосудосуживающее влияние. Сосудосуживающее действие вазопрессина может быть устранено или ослаблено одновременным действием на гладкие миоциты сосудистой стенки брадикинина или оксида азота.

Регуляция образования и секреции гормонов

Регуляция образования и секреции гормонов является одной из важнейших функций и нервной систем организма. Среди механизмов регуляции образования и секреции гормонов выделяют влияние ЦНС, «тройных» гормонов, влияние по каналам отрицательной обратной связи концентрации гормонов в крови, влияние конечных эффектов гормонов на их секрецию, влияние суточных и других ритмов.

Нервная регуляция осуществляется в различных эндокринных железах и клетках. Это регуляция образования и секреции гормонов нейросекреторными клетками переднего гипоталамуса в ответ на поступление к нему нервных импульсов с различных областей ЦНС. Эти клетки обладают уникальной способностью возбуждаться и трансформировать возбуждение в образование и секрецию гормонов, стимулирующих (рилизинг-гормоны, либерины) или тормозящих (статины) секрецию гормонов гипофизом. Например, при увеличении притока нервных импульсов к гипоталамусу в условиях психоэмоционального возбуждения, голода, болевого воздействия, действии тепла или холода, при инфекции и в других чрезвычайных условиях, нейросекреторные клетки гипоталамуса высвобождают в портальные сосуды гипофиза кортикотропина рилизинг-гормон, который усиливает секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом.

Непосредственное влияние на образование и секрецию гормонов оказывает АНС. При повышении тонуса СНС увеличивается секреция тройных гормонов гипофизом, секреция катехоламинов мозговым веществом надпочечников, тиреоидных гормонов щитовидной железой, снижается секреция инсулина. При повышении тонуса ПСНС увеличивается секреция инсулина, гастрина и тормозится секреция тиреоидных гормонов.

Регуляции тронными гормонами гипофиза используется для контроля образования и секреции гормонов периферическими эндокринными железами (щитовидной, корой надпочечников, половыми железами). Секреция тропных гормонов находится под контролем гипоталамуса. Тропные гормоны получили свое название из-за их способности связываться (обладать сродством) с рецепторами клеток-мишеней, формирующих отдельные периферические эндокринные железы. Троп- ный гормон к тироцитам щитовидной железы называют тиро- тропином или тиреотропным гормоном (ТТГ), к эндокринным клеткам коры надпочечников — адренокортикотропным гормоном (АКГТ). Тропные гормоны к эндокринным клеткам половых желез получили название: лютропин или лютеинизирующий гормон (ЛГ) — к клеткам Лейдига, желтому телу; фоллитропин или фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) — к клеткам фолликулов и клеткам Сертоли.

Тропные гормоны при повышении их уровня в крови многократно стимулируют секрецию гормонов периферическими эндокринными железами. Они могут оказывать на них также другие эффекты. Так, например, ТТГ усиливает в щитовидной железе кровоток, активирует метаболические процессы в тироцитах, захват ими йода из крови, ускоряет процессы синтеза и секреции тиреоидных гормонов. При избыточном количестве ТТГ наблюдается гипертрофия щитовидной железы.

Регуляция обратными связями используется для контроля секреции гормонов гипоталамуса и гипофиза. Ее суть заключается в том, что нейросекреторные клетки гипоталамуса имеют рецепторы и являются клетками-мишенями гормонов периферической эндокринной железы и тройного гормона гипофиза, контролирующего секрецию гормонов этой периферической железой. Таким образом, если под влиянием гипоталамического тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ) увеличится секреция ТТГ, то последний свяжется не только с рецепторами тирсоцитов, но и с рецепторами нейросекреторных клеток гипоталамуса. В щитовидной железе ТТГ стимулирует образование тиреоидных гормонов, а в гипоталамусе — тормозит дальнейшую секрецию ТРГ. Связь между уровнем ТТГ в крови и процессами образования и секреции ТРГ в гипоталамусе получила название короткой петли обратной связи.

На секрецию ТРГ в гипоталамусе оказывает влияние и уровень гормонов щитовидной железы. Если их концентрация в крови повышается, то они связываются с рецепторами тиреоидных гормонов нейросекреторных клеток гипоталамуса и тормозят синтез и секрецию ТРГ. Связь между уровнем тиреоидных гормонов в крови и процессами образования и секреции ТРГ в гипоталамусе получила название длинной петли обратной связи. Имеются экспериментальные данные о том, что гормоны гипоталамуса не только регулируют синтез и выделение гормонов гипофиза, но и тормозят собственное выделение, что определяют понятием сверхкороткой петли обратной связи.

Совокупность железистых клеток гипофиза, гипоталамуса и периферических эндокринных желез и механизмов их взаимного влияния друг на друга назвали системами или осями гипофиз — гипоталамус — эндокринная железа. Выделяют системы (оси) гипофиз — гипоталамус — щитовидная железа; гипофиз — гипоталамус — кора надпочечников; гипофиз — гипоталамус — половые железы.

Влияние конечных эффектов гормонов на их секрецию имеет место в островковом аппарате поджелудочной железы, С-клетках щитовидной железы, паращитовидных железах, гипоталамусе и др. Это демонстрируется следующими примерами. При повышении в крови уровня глюкозы стимулируется секреция инсулина, а при понижении — глюкагона. Эти гормоны по паракринному механизму тормозят секрецию друг друга. При повышении в крови уровня ионов Са 2+ стимулируется секреция кальцитонина, а при понижении — паратирина. Прямое влияние концентрации веществ на секрецию гормонов, контролирующих их уровень, является быстрым и эффективным способом поддержания концентрации этих веществ в крови.

Среди рассматриваемых механизмов регуляции секреции гормонов их конечными эффектами можно отметить регуляцию секреции антидиуретического гормона (АДГ) клетками заднего гипоталамуса. Секреция этого гормона стимулируется при повышении осмотического давления крови, например при потере жидкости. Снижение диуреза и задержка жидкости в организме под действием АДГ ведут к снижению осмотического давления и торможению секреции АДГ. Похожий механизм используется для регуляции секреции натрийуретического пептида клетками предсердий.

Влияние суточных и других ритмов на секрецию гормонов имеет место в гипоталамусе, надпочечниках, половых, шишковидной железах. Примером влияния суточного ритма является суточная зависимость секреции АКТГ и кортикостероидных гормонов. Самый низкий их уровень в крови наблюдается в полночь, а самый высокий — утром после пробуждения. Наиболее высокий уровень мелатонина регистрируется ночью. Хорошо известно влияние лунного цикла на секрецию половых гормонов у женщин.

Определение гормонов

Секреция гормонов - поступление гормонов во внутреннюю среду организма. Полипептидные гормоны накапливаются в гранулах и секретируются путем экзоцитоза. Стероидные гормоны не накапливаются в клетке и секретируются сразу после синтеза путем диффузии через клеточную мембрану. Секреция гормонов в большинстве случаев имеет циклический, пульсирующий характер. Периодичность секреции — от 5-10 мин до 24 ч и более (распространенный ритм — около 1 ч).

Связанная форма гормона — образование обратимых, соединенных нековалентными связями комплексов гормонов с белками плазмы и форменными элементами. Степень связывания различных гормонов сильно варьирует и определяется их растворимостью в плазме крови и наличием транспортного белка. Например, 90 % кортизола, 98 % тестостерона и эстрадиола, 96 % трийодтиронина и 99 % тироксина связываются с транспортными белками. Связанная форма гормона не может взаимодействовать с рецепторами и формирует резерв, который может быть быстро мобилизован для пополнения пула свободного гормона.

Свободная форма гормона — физиологически активное вещество в плазме крови в несвязанном с белком состоянии, способное взаимодействовать с рецепторами. Связанная форма гормона находится в динамическом равновесии с пулом свободного гормона, который в свою очередь находится в равновесии с гормоном, связанным с рецепторами в клетках-мишенях. Большинство полипептидных гормонов, за исключением соматотропина и окситоцина, циркулирует в низких концентрациях в крови в свободном состоянии, не связываясь с белками.

Метаболические превращения гормона - его химическая модификация в тканях-мишенях или других образованиях, обусловливающая снижение/повышение гормональной активности. Важнейшим местом обмена гормонов (их активации или инактивации) является печень.

Скорость метаболизма гормона - интенсивность его химического превращения, которая определяет длительность циркуляции в крови. Период полураспада катехоламинов и полипептидных гормонов составляет несколько минут, а тиреоидных и стероидных гормонов — от 30 мин до нескольких суток.

Гормональный рецептор — высокоспециализированная клеточная структура, входящая в состав плазматических мембран, цитоплазмы или ядерного аппарата клетки и образующая специфичное комплексное соединение с гормоном.

Органоспецифичность действия гормона - ответные реакции органов и тканей на физиологически активные вещества; они строго специфичны и не могут быть вызваны другими соединениями.

Обратная связь — влияние уровня циркулирующего гормона на его синтез в эндокринных клетках. Длинная цепь обратной связи — взаимодействие периферической эндокринной железы с гипофизарными, гипоталамическими центрами и с супрагипоталамическими областями ЦНС. Короткая цепь обратной связи — изменение секреции гипофизарного тронного гормона, модифицирует секрецию и высвобождение статинов и либеринов гипоталамуса. Ультракороткая цепь обратной связи — взаимодействие в пределах эндокринной железы, при котором выделение гормона влияет на процессы секреции и высвобождения его самого и других гормонов из данной железы.

Отрицательная обратная связь - повышение уровня гормона, приводящее к торможению его секреции.

Положительная обратная связь — повышение уровня гормона, обусловливающее стимуляцию и возникновение пика его секреции.

Анаболические гормоны - физиологически активные вещества, способствующие образованию и обновлению структурных частей организма и накоплению в нем энергии. К таким веществам относятся гонадотропные гормоны гипофиза (фоллитропин, лютропин), половые стероидные гормоны (андрогены и эстрогены), гормон роста (соматотропин), хориони- ческий гонадотропин плаценты, инсулин.

Инсулин — белковое вещество, вырабатываемое в β-клетках островков Лангерганса, состоящее из двух полипептидных цепей (А-цепь — 21 аминокислота, В-цепь — 30), снижающее уровень глюкозы крови. Первый белок, у которого была полностью определена первичная структура Ф. Сенгером в 1945-1954 гг.

Катаболические гормоны — физиологически активные вещества, способствующие распаду различных веществ и структур организма и высвобождению из него энергии. К таким веществам относятся кортикотропин, глюкокортикоиды (корти- зол), глюкагон, высокие концентрации тироксина и адреналина.

Тироксин (тетрайодтиронин) - йодсодержащее производное аминокислоты тирозина, вырабатываемое в фолликулах щитовидной железы, повышающее интенсивность основного обмена, теплопродукцию, оказывающее влияние на рост и дифференцировку тканей.

Глюкагон - полипептид, вырабатываемый в а-клетках островков Лангерганса, состоящий из 29 аминокислотных остатков, стимулирующий распад гликогена и повышающий уровень глюкозы крови.

Кортикостероидные гормоны - соединения, образующиеся в корковом веществе надпочечников. В зависимости от числа атомов углерода в молекуле делят на С 18 -стероиды — женские половые гормоны — эстрогены, С 19 -стероиды — мужские половые гормоны — андрогены, С 21 -стероиды — собственно кортикостероидные гормоны, обладающие специфическим физиологическим действием.

Катехоламины — производные пирокатехина, активно участвующие в физиологических процессах в организме животных и человека. К катехоламинам относятся адреналин, норадреналин и дофамин.

Симпатоадреналовая система — хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников и иннервирующие их преганглионарные волокна симпатической нервной системы, в которых синтезируются катехоламины. Хромаффинные клетки также обнаружены в аорте, каротидном синусе, внутри и около симпатических ганглиев.

Биогенные амины — группа азотсодержащих органических соединений, образующихся в организме путем декарбоксилирования аминокислот, т.е. отщепления от них карбоксильной группы — СООН. Многие из биогенных аминов (гистамин, серотонин, норадреналин, адреналин, дофамин, тирамин и др.) оказывают выраженный физиологический эффект.

Эйкозаноиды - физиологически активные вещества, производные преимущественно арахидоновой кислоты, оказывающие разнообразные физиологические эффекты и подразделяющиеся на группы: простагландины, простациклины, тром- боксаны, левугландины, лейкотриены и др.

Регуляторные пептиды — высокомолекулярные соединения, представляющие собой цепочку аминокислотных остатков, соединенных пептидной связью. Регуляторные пептиды, насчитывающие до 10 аминокислотных остатков, называют олигопептидами, от 10 до 50 — полипептидами, свыше 50 — белками.

Антигормон — защитное вещество, вырабатываемое организмом при длительном введении белковых гормональных препаратов. Образование антигормона является иммунологической реакцией на введение извне чужеродного белка. По отношению к собственным гормонам организм не образует антигормоны. Однако могут быть синтезированы вещества, близкие по строению к гормонам, которые при введении в организм действуют как антиметаболиты гормонов.

Антиметаболиты гормонов — физиологически активные соединения, близкие по строению к гормонам и вступающие с ними в конкурентные, антагонистические отношения. Антиметаболиты гормонов способны занимать их место в физиологических процессах, совершающихся в организме, или блокировать гормональные рецепторы.

Тканевой гормон (аутокоид, гормон местного действия) — физиологически активное вещество, вырабатываемое неспециализированными клетками и оказывающее преимущественно местный эффект.

Нейрогормон — физиологически активное вещество, вырабатываемое нервными клетками.

Эффекторный гормон - физиологически активное вещество, оказывающее непосредственный эффект на клетки и органы-мишени.

Тронный гормон — физиологически активное вещество, действующее на другие эндокринные железы и регулирующее их функции.

Согласно современным представлениям, действие гормонов основано на стимуляции или угнетении каталитической функции определенных ферментов. Этот эффект достигается, во-первых, посредством активации или ингибирования уже имеющихся ферментов в клетках, во-вторых, посредством увеличения концентрации ферментов в клетках за счет ускорения синтеза ферментов путем активации генов. Гормоны могут увеличивать или уменьшать проницаемость клеточных и субклеточных мембран для ферментов и других биологически активных веществ, благодаря чему облегчается или тормозится действие фермента на субстрат.

Различают следующие типы механизма действия гормонов: мембранный, мембранно-внутриклеточный и внутриклеточный (цитозольный).

Мембранный механизм. Гормон связывается с клеточной мембраной и в месте связывания изменяет ее проницаемость для глюкозы, аминокислот и некоторых ионов. В этом случае гормон выступает как эффектор транспортных систем мембраны. Такое действие оказывает инсулин, изменяя транспорт глюкозы. Но этот тип транспорта гормонов редко встречается в изолированном виде. Инсулин, например, обладает как мембранным, так и мембранно-внутриклеточным механизмом действия.

Мембранно-внутриклеточный механизм. По мембранно-внутриклеточному типу действуют гормоны, которые не проникают в клетку и поэтому влияют на обмен веществ через внутриклеточного химического посредника. К ним относят белково-пептидные гормоны (гормоны гипоталамуса, гипофиза, поджелудочной) и паращитовидной желез, тиреокальцитонин щитовидной железы); производные аминокислот (гормоны мозгового слоя надпочечников - адреналин и норадреналин, щитовидной железы - тироксин, трийодтиронин).

Функции внутриклеточных химических посредников гормонов выполняют циклические нуклеотиды - циклический 3",5"-аденозинмонофос-фат (цАМФ) и циклический 3",5"-гуанозинмонофосфат (цГМФ), ионы кальция.

Гормоны влияют на образование циклических нуклеотидов: цАМФ - через аденилатциклазу, цГМФ - через гуанилатциклазу.

Аденилатциклаза встроена в мембрану клетки и состоит из трех взаимосвязанных частей: рецепторной, представленной набором мембранных рецепторов, находящихся снаружи мембраны; сопрягающей (Л), представленной особым Л-белком, расположенным в липидном слое мембраны, и каталитической (С), являющейся ферментным белком, то есть собственно аденилатциклазой, которая превращает АТФ (аденозинтрифосфат) в цАМФ.

Аденилатциклаза работает по следующей схеме. Как только гормон связывается с рецептором (R) и образуется комплекс гормон - рецептор, происходит образование комплекса Л-белок - ГТФ (гуанозинтрифосфат), который активирует каталитическую (С) часть аденилатциклазы. Активация аденилатциклазы приводит к образованию цАМФ внутри клетки у внутренней поверхности мембраны из АТФ.

Даже одна молекула гормона, связавшегося с рецептором, заставляет работать аденилатциклазу. При этом на одну молекулу связавшегося гормона образуется 10-100 молекул цАМФ внутри клетки. В активном состоянии аденилатциклаза находится до тех пор, пока существует комплекс гормон - рецептор.

Аналогичным образом работает и гуанилатциклаза. Комплекс гормон - рецептор активирует гуанилатциклазу, ее активация приводит к образованию цГМФ внутри клетки из ГТФ.

В цитоплазме клетки находятся неактивные протеинкиназы. Циклические нуклеотиды - цАМФ и цГМФ - активируют протеинкиназы. Существуют цАМФ-зависимые и цГМФ-зависимые протеинкиназы, которые активируются своим циклическим нуклеотидом. В зависимости от мембранного рецептора, связывающего определенный гормон, включается или аденилатциклаза, или гуанилатциклаза и соответственно происходит образование или цАМФ, или цГМФ.

Через цАМФ действует большинство гормонов, а через цГМФ - только окситоцин, тиреокальцитонин, инсулин и адреналин (через а-адренорецепторы).

При помощи активированных протеинкиназ осуществляется два вида регуляции активности ферментов: активация уже имеющихся ферментов путем ковалентной модификации, то есть фосфорилированием (количество ферментного белка не изменяется); изменение количества ферментного белка за счет изменения скорости его биосинтеза.

Влияние циклических нуклеотидов на биохимические процессы прекращается под влиянием специального фермента - фосфодиэстеразы, разрушающей цАМФ и цГМФ. Образующие АМФ и ГМФ не способны активировать протеинкиназы.

Другой фермент - фосфопротеид-фосфатаза - разрушает результат действия протеинкиназы, то есть отщепляет фосфорную кислоту от ферментных белков, в результате чего они становятся неактивными.

Внутри клетки ионов кальция содержится ничтожно мало, вне клетки их больше. Ионы кальция поступают из внешней среды по кальциевым каналам в мембране. В клетке кальций взаимодействует с кальций-связывающим белком калмодулином (КМ). Комплекс Са2+- КМ изменяет (модулирует) активность ферментов, что ведет к изменению биохимических функций клеток.

Таким образом, чувствительность тканей и органов к гормонам зависит от мембранных рецепторов, а специфическое регуляторное влияние их определяется внутриклеточным посредником.

Внутриклеточный (цитозольный) механизм действия. Он характерен для стероидных гормонов (кортикостероидов, половых гормонов - андрогенов, эстрогенов и гестагенов). Стероидные гормоны по физико-химическим свойствам относятся к липофильным веществам и способны проникать через липидный слой плазматической мембраны.

Гормон проникает внутрь клетки и взаимодействует со специфическим белком-рецептором, находящимся в цитоплазме, образуя гормон-рецепторный комплекс. В цитоплазме клетки последний подвергается активации. В активированной форме этот комплекс проникает через ядерную мембрану к хромосомам ядра и взаимодействует с ними. При этом происходит активация генов, сопровождающаяся усиленным синтезом РНК, что приводит к ускоренному синтезу соответствующих ферментов. Цитоплазматический белок-рецептор служит посредником в действии гормона, однако он приобретает эти свойства только после его соединения с гормоном.

Наряду с непосредственным действием на ткани гормоны влияют и через центральную нервную систему. Они возбуждают специальные хеморецепторы, от которых возбуждение направляется в центральную нервную систему, причем рефлекторные дуги рефлексов, вызванных гормонами, замыкаются в разных отделах центральной нервной системы, включая кору больших полушарий.

Пути действия гормонов рассматриваются в виде двух альтерна­тивных возможностей:

1) действия гормона с поверхности клеточной мембраны после связывания со специфическим мембранным рецеп­тором и запуска тем самым цепочки биохимических превращений в мембране и цитоплазме (эффекты пептидных гормонов и катехоламинов);

2) действия гормона путем проникновения через мембрану и связывания с рецептором цитоплазмы, после чего гормон-рецепторный комплекс проникает в ядро и органоиды клетки, где и реализует свой регуляторный эффект (стероидные Гормоны,гормоны щитовидной железы).

Система гуанилатциклаза-цГМФ

Система гуанилатциклаза-цГМФ. Активация мембранной гу-анилатциклазы происходит не под непосредственным влиянием гор­мон-рецепторного комплекса, а опосредованно через ионизирован­ный кальций и оксидантные системы мембран. Типичная стимуля­ция активности гуанилатциклазы ацетилхолином также реализуется опосредованно через Са++ . Через активацию гуанилатциклазы ре­ализует эффект и натриуретический гормон предсердий - атриопептид. Путем активации перекисного окисления стимулирует гу-анилатциклазу биологически активное вещество (тканевой гормон) сосудистой стенки - расслабляющий эндотелиальный фактор. Под влиянием гуанилатциклазы из ГТФ синтезируется цГМФ, активи­рующий цГМФ-зависимые протеинкиназы, которые уменьшают ско­рость фосфорилирования легких цепей миозина в гладких мышцах стенок сосудов, приводя к их расслаблению. В большинстве тканей биохимические и физиологические эффекты цАМФ и цГМФ проти-воложны. Примерами могут служить стимуляция сокращений сердца под влиянием цАМФ и торможение их цГМФ, стимуляция сокра­щения гладких мышц кишечника цГМФ и подавление цАМФ. цГМФ играет роль в гиперполяризации рецепторов сетчатки глаза под влиянием фотонов света. Ферментативный гидролиз цГМФ осущест­вляется с помощью специфической фосфодиэстеразы.

БИЛЕТ №8

Роль паратгормона и кальцитонина в регуляции уровня кальция в крови. Химическое происхождение, механизмы действия, органы-мишени, метаболические эффекты. Патологии, связанные с гипер- и гипофункцией этих гормонов.

Паратгормон - полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков, образуется и секретируется паращитовидными железами в виде высокомолекулярного прогормона. Прогормон после выхода из клеток подвергается протеолизу с образованием паратгормона. Продукцию, секрецию и гидролитическое расщепление паратиреоидного гормона регулирует концентрация кальция в крови. Снижение её приводит к стимуляции синтеза и высвобождению гормона, а понижение вызывает обратный эффект. Паратгормон повышает концентрацию кальция и фосфатов в крови. Паратиреоидный гормон действует на остеобласты, вызывая повышение деминерализации костной ткани. Активен не только сам гормон, но и его аминоконцевой пептид (1-34 аминокислоты). Он образуется при гидролизе паратиреоидного гормона в гепатоцитах и почках в тем большем количестве, чем ниже концентрация кальция в крови. В остеокластах активизируются ферменты, разрушающие промежуточное вещество кости, а в клетках проксимальных канальцев почек ингибируется обратная реабсорбция фосфатов. В кишечнике усиливается всасывание кальция.

Кальцитонин - гормон гипокальциемического действия, пептидной природы, синтезируется в С-клетках (парафолликулярные клетки) щитовидной железы. Некоторое количество синтезируется с легких. Впервые на существование кальцитонина, обладающего способностью поддерживать постоянный уровень кальция в крови, указал в 1962 году Д.Кнопп, который ошибочно считал, что этот гормон синтезируется паращитовидными железами.
Главными мишенями действия гормона являются кости и почки. Основная физиологическая роль кальцитонина состоит в предотвращении гиперкальциемии, которая возможна при поступлении кальция в организм. Эта функция осуществляется, скорее всего, путем торможения выхода кальция из костей.
Основной функций данного гормона является антагонистическое действие по отношению к паратгормону (гормону, вырабатываемого паращитовидными железами, так же участвующему в регуляции метаболизма кальция и повышающего содержание кальция в крови. См "Паратгормон"). Действие кальцитонина и паратгормона на кости имеет в общем противоположный характер, но в то же время он не является антипаратгормоном. Скорее всего эти гормоны действуют на различные виды клеток в костях.
Регуляция синтеза кальцитонина контролируется концентрацией кальция в крови. Увеличение концентрации кальция стимулирует синтез гормона, снижение приводит к обратному эффекту. Действие кальцитонина проявляется в угнетении активности остеокластов, уменьшении резорбции кости, предотвращении высвобождения кальция из кости и, как следствие, снижении содержания кальция в крови. Кальцитонин оказывает прямое влияние на почки, повышая экскрецию кальция, фосфора и натрия за счет подавления их канальцевой реабсорбции. Кальцитонин ингибирует всасывание кальция в тонкой кишке.
В клинической практике определение содержание кальцитонина в крови может иметь важное значение для диагностики медуллярного рака щитовидной железы, поскольку его содержание при данной форме рака в сыворотке крови увеличивается. Следует учитывать, что повышение содержания кальцитонина в крови может происходить при раке легкого и молочной железы и опухолей других локализаций (рак простаты). Некоторое повышение в содержании возможно при беременности, лечении эстрогенами, введении кальция, передозировке витамина Д. Поэтому постановка диагноза проводится с учетом всех возможных методов обследования.

Органы-мишени для ПТГ - кости и почки. В клетках почек и костной ткани локализованы специфические рецепторы, которые взаимодействуют с паратгормоном, в результате чего инициируется каскад событий, приводящий к активации аденилатциклазы. Внутри клетки возрастает концентрация молекул цАМФ, действие которых стимулирует мобилизацию ионов кальция из внутриклеточных запасов. Ионы кальция активируют киназы, которые фосфорилируют особые белки, индуцирующие транскрипцию специфических генов.

Гиперпаратиреоз

При первичном гиперпаратиреозе нарушается механизм подавления секреции паратгормона в ответ на гиперкальциемию. Это заболевание встречается с частотой 1:1000. Причинами могут быть опухоль околощитовидной железы (80%) или диффузная гиперплазия желёз, в некоторых случаях рак паращитовидной железы (менее 2%). Избыточная секреция паратгормона приводит к повышению мобилизации кальция и фосфатов из костной ткани, усилению реабсорбции кальция и выведению фосфатов в почках. Вследствие этого возникает гиперкальциемия, которая может приводить к снижению нервно-мышечной возбудимости и мышечной гипотонии. У больных появляются общая и мышечная слабость, быстрая утомляемость и боли в отдельных группах мышц, увеличивается риск переломов позвоночника, бедренных костей и костей предплечья. Увеличение концентрации фосфата и ионов кальция в почечных канальцах может служить причиной образования в почках камней и приводит к гиперфосфатурии и гипофосфатемии.

Вторичный гиперпаратиреоз встречается при хронической почечной недостаточности и дефиците витамина D 3 и сопровождается гипокальциемией, связанной в основном с нарушением всасывания кальция в кишечнике из-за угнетения образования кальцитриола поражёнными почками. В этом случае секреция паратгормона увеличивается. Однако повышенный уровень паратгормона не может нормализовать концентрацию ионов кальция в плазме крови вследствие нарушения синтеза кальцитриола и снижения всасывания кальция в кишечнике. Наряду с гипокальциемией, нередко наблюдают гиперфостатемию. У больных развивается повреждение скелета (остеопороз) вследствие повышения мобилизации кальция из костной ткани. В некоторых случаях (при развитии аденомы или гиперплазии околощитовидных желёз) автономная гиперсекреция паратгормона компенсирует гипокальциемию и приводит к гипер-кальциемии (третичный гиперпаратиреоз ).

Гипопаратиреоз

Основной симптом гипопаратиреоза, обусловленный недостаточностью паращитовидных желёз, - гипокальциемия. Понижение концентрации ионов кальция в крови может вызвать неврологические, офтальмологические нарушения и нарушения ССС, а также поражения соединительной ткани. У больного гипопарати-реозом отмечают повышение нервно-мышечной проводимости, приступы тонических судорог, судороги дыхательных мышц и диафрагмы, ларингоспазм