Диагностика и лечение анемии минковского-шоффара. Дети Болезнь Минковского—Шоффара

Немецкий терапевт Оскар Минковский выделил заболевание из группы гемолитических синдромов, а спустя 7 лет (в 1907 году) французский терапевт Анатоль Шоффар обнаружил у этих больных снижение резистентности эритроцитов и связанное с этим усиление гемолиза.

Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара) широко распространен в странах Европы, реже встречается в Африке. На 1 млн населения приходится 200-300 случаев микросфероцитоза. Наследуется это заболевание по доминантному типу аутосомно, все больные являются гетерозиготными носителями гена болезни.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Более чем 100-летняя история изучения заболевания не позволила окончательно разрешить вопрос о природе сфероидального изменения эритроцитов и преждевременной их гибели. Однако в настоящее время считают, что сущность патологического процесса заключается в дефекте структуры мембраны эритроцитов. В 1968 году V. Weed и F. Bawdier предположили, что в основе наследственного сфероцитоза лежит генетически обусловленная аномалия мембранного белка - энзима. Несколько позже было показано, что при наследственном микросфероцитозе отсутствует белок мембраны эритроцитов - спектрин. Костный мозг при этом продуцирует неполноценные эритроциты, отличающиеся от нормальных тем, что они меньшего диаметра и имеют форму не двояковогнутой линзы, а двояковыпуклой, вследствие чего и названы микросфероцитами.

Наследственно измененные протеины клеточной мембраны обуславливают нарушение формирования нормальных контрактильных фибрилл. Это, в свою очередь, приводит к патологическому изменению формы эритроцита. Белок, подвергшийся мутационным изменениям, нарушает транспорт катионов, что способствует возникновению сфероцитоза, снижению осмотической резистентное™, преждевременной гибели эритроцитов (рис. 92). Мембрана таких эритроцитов обладает повышенной проницаемостью для ионов натрия. Это приводит к их набуханию. Сферическая форма эритроцитов и особенности структуры белка их мембраны нарушают способность эритроцитов изменять свою форму в узких местах кровотока, что приводит к их повреждению и разрушению. Основным местом гемолиза является селезенка. Исследования показали, что продолжительность жизни эритроцитов у таких больных составляет 8-15 дней вместо 90-120 у здоровых людей.

Изменение белка в мембране эритроцита - первопричина дефекта красных кровяных клеток; нарушение транспорта катионов - вторично. Этой точки зрения в настоящее время придерживается преобладающее число исследователей. Существует мнение, что изменения белка вторичны, поскольку они обнаруживаются не только при наследственном сфероцитозе, но и при аутоиммунной гемолитической анемии.

Обобщая данные литературы, основные патогенетические звенья наследственного микросфероцитоза можно представить в следующем виде.

Наследственный дефект мембраны эритроцита приводит к повышенной проницаемости ее для ионов натрия, что, в свою очередь, содействует возрастанию интенсивности гликолиза, повышению интенсивности метаболизма липидов, потере поверхностных субстанций, изменению объема клетки, формированию стадии макроцита.

Макроциты при движении на уровне селезенки начинают испытывать механическое затруднение, в связи с чем они длительно задерживаются в красной пульпе, подвергаясь всем видам неблагоприятных воздействий (гемоконцентрация, изменение рН, активная фагоцитарная система). Неблагоприятные условия обмена в селезенке способствуют повреждению мембраны, что еще более увеличивает сферичность клетки и содействует формированию стадии микроцитов. Уменьшенный внутриклеточный рН микросфероцитов способствует торможению их гликолитической активности в условиях недостаточного снабжения глюкозой в микрососудах селезенки, что сопровождается снижением активности транспорта ионов, повышением осмотического содержания клетки и осмотическим лизисом.

Селезенка при данном заболевании, по мнению ряда авторов, активно наносит эритроцитам повреждение, содействуя еще большей фрагментации эритроцитарной мембраны и сферуляции. Этот факт нашел подтверждение в электронно-микроскопических исследованиях, которые обнаружили в эритроците ультраструктурные изменения, выражающиеся утолщением клеточной мембраны, ее разрывами и образованием вакуолей.

Через 2-3 пассажа через селезенку микросфероцит подвергается лизису и фагоцитозу. Фагоцитарная гиперактивность селезенки, в свою очередь, вызывает прогрессирующую гиперплазию органа и дальнейшее повышение его фагоцитарной активности. Нормализация срока жизни эритроцитов после операции свидетельствует о том, что только фагоцитарная активность селезенки опасна для сфероцита, печень же в этом отношении остается интактной. То же самое подтверждается и исследованиями с радиоактивным хромом, выявляющими резкое повышение радиоактивности печени и селезенки при аутоиммунных гемолитических анемиях и только селезенки - при сфероцитозе. Следовательно, при сфероцитозе гемолиз зависит в основном от формы эритроцита. Селезенка является местом деформации и гибели эритроцитов.

Гемолитический процесс при наследственном микросфероцитозе приводит к анемии и гипоксии, гиперцеллюлярной реакции костного мозга с выбросом в периферическую кровь эритроидных клеток, усиленному образованию и экскреции желчных пигментов.

Большой интерес представляют работы, в которых было показано, что в эритроцитах больных наследственным микросфероцитозом, инкубируемых в среде без глюкозы, происходит прогрессивное снижение содержания липидов (преимущественно холестерола, сфингомиелина й лецитина), которое предшествовало уменьшению осмотической стойкости. Добавление глюкозы замедляло, но не предупреждало потери клеточных липидов сфероцитами. Фосфолипиды, как установлено, принимают участие в транспорте катионов через клеточную мембрану, и обмен их ускоряется при увеличении скорости вхождения натрия в клетку. Эти компоненты необходимы для поддержания постоянства структуры липопротеидного слоя мембраны, и ускоренный их метаболизм в сфероцитах, обусловленный повышенной скоростью транспорта натрия, приводит к потере мембранных компонентов клетки.

В эритроцитах, утрачивающих как холестерин, так и фосфолипиды (что провоцируется нарушением гемостаза, в первую очередь в отношении глюкозы, и приводит к прогрессированию микросфероцитоза), нарушения мембраны необратимы, и такие клетки нежизнеспособны in vivo. Определенное значение в изменении формы эритроцитов имеет пониженное содержание в клетке АТФ, так как механические свойства эритроцитов (способность к деформации и фильтруемость) резко уменьшаются при падении уровня этого макроэрга в клетке, что сопровождается появлением микросфероцитоза.

Эритроциты больных наследственным микросфероцитозом обладают, таким образом, следующими особенностями метаболизма: повышенным аутогемолизом, частично корригируемым глюкозой и АТФ, увеличенной скоростью гликолиза (последний аномально чувствителен к лишению глюкозы), повышенной скоростью прохождения натрия через клеточную мембрану, увеличенной потерей холестерина при инкубации в среде, содержащей глюкозу, и ускоренной и равномерной утратой липидов (холестерина и фракций фосфолипидов) при инкубации этих клеток в среде, лишенной глюкозы.

Разрушение эритроцитов начинается в периферической крови и заканчивается в макрофагах, в которых из гемоглобина образуется билирубин и выделяется ими в периферическую кровь. Этот неконъюгированный (свободный) билирубин не выводится почками, поскольку содержит высокомолекулярное соединение глобин, задерживаемый внутренним слоем капсулы Шумлянского- Боумена. С током крови билирубин попадает в печень, там гепатоциты отщепляют глобин и образуют новое соединение, состоящее из порфириновой цепи. Это соединение выделяется желчью и называется конъюгированным билирубином. Являясь низкомолекулярным соединением, последний свободно проходит почечный фильтр. Неконъюгированный билирубин (дает «непрямую» реакцию с диазореактивом), нерастворимый в воде, в печеночной клетке соединяется с глюкуроновой кислотой, которая придает ему растворимость в воде, способность проходить через почечный фильтр и быструю (прямую) реакцию с диазореактивом.

Неконъюгированный билирубин (гемобилирубин) в больших концентрациях токсичен, растворяется в жирах и легко проникает в нервные клетки коры головного мозга, расстраивая в них процессы окислительного фосфорилирования. Для проникновения неконъюгированного билирубина в печеночную клетку необходимо-наличие активного фермента глюкуронилтрансферазы. Таким образом, уровень гипербилирубинемии зависит как от количества внутриклеточно распадающихся эритроцитов, так и от функциональных способностей печеночной клетки «обезвреживать» этот билирубин, переводить его в водорастворимый билирубиндиглюкуронид.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Первые признаки заболевания могут проявиться и в детском возрасте, но чаще - в юношеском и зрелом. При заболевании микросфероцитозом отмечают желтуху, анемию, спленомегалию, изменение скелета.

В течение длительного времени единственным признаком заболевания является желтушное окрашивание склер и кожи. Течение волнообразное. Причиной усиления гемолиза и, соответственно, ухудшения состояния чаще всего является инфекция, переохлаждение, беременность. Развивается слабость, появляется одышка и учащенное сердцебиение при физической нагрузке. Степень интенсивности желтухи может быть различной: от незначительной до резки выраженной. С каждым обострением желтушность усиливается. У детей первых месяцев жизни с функциональной слабостью гепатоцитов гипербилирубинемия бывает особенно высокой с резко выраженной желтухой и поражением ядер головного мозга (ядерная желтуха).

У детей старшего возраста проявление заболевания (кризов) нередко осложняется желчно-каменной болезнью, причем билирубиновые камни при рентгеноскопическом исследовании не обнаруживаются. Они начинают определяться только в тех случаях, когда образуются смешанные камни (холестерин-билирубиновые). Если микросфероцитоз осложняется обтурационной желтухой, билирубин может достигать очень высоких цифр, в таких случаях отмечается билирубинурия, хотя обычно в моче у больных билирубин не обнаруживается. Как и при других гемолитических анемиях, в моче может быть повышен уровень уробилина, а в кале - стеркобилина.

Характерным признаком заболевания является увеличение селезенки, а в дальнейшем - и печени. Селезенка может увеличиваться до значительных размеров. Увеличение ее обусловлено усиленным гемолизом в ней эритроцитов.

Анемия при микросфероцитозе зависит от степени гемолиза. В тяжелых случаях во время кризов, особенно у детей раннего возраста, уровень гемоглобина резко снижается (ниже 70 г/л), при этом характерны желтуха, бледность, одышка, тахикардия, сопровождаемые нередко тошнотой, рвотой, болями в животе, лихорадкой. У детей старшего возраста анемия может быть незначительной, или кризы протекают без анемизации. Селезенка у этих больных, как правило, увеличена, плотная, безболезненная, от 1-2 см до 8-10 см ниже края реберной дуги. Нередко наблюдаются колебания в ее размерах: значительное увеличение при кризах и уменьшение в периоде относительного благополучия. У детей старшего возраста, перенесших много кризов, бывает увеличена печень. Значительно больших размеров достигает она и при тяжелом течении болезни у детей младшего возраста.

Скелет деформируется при раннем развитии заболевания. У такого ребенка через несколько лет хорошо определяются башенный череп, высокое (готическое) нёбо с нарушенным расположением зубов, укороченные мизинцы, деформация первого ребра, может быть косоглазие.

Распознавание заболевания основывается, прежде всего, на обнаруживании микросфероцитов - небольших размеров эритроцитов со средним диаметром менее 6,3 мкм, интенсивно окрашенных, без просветления по центру. Средний диаметр нормальных эритроцитов составляет 7,2-7,5 мкм с центральным просветлением.

Эритроцитометрическая кривая Прайс-Джонса при микросфероцитозе растянута за счет анизоцитоза, поскольку имеются эритроциты с диаметром от 4 до 9 мкм и более. Содержание гемоглобина в таких эритроцитах нормальное или выше нормы, цветовой показатель около 1. Симптом микросфероцитоза неспецифичен, он встречается также при аутоиммунных гемолитических анемиях. Имеет значение увеличение количества ретикулоцитов, которое зависит от степени гемолиза. Во время гемолитических кризов число их возрастает очень значительно, в периферической крови могут появляться единичные нормоциты. Количество тромбоцитов всегда\в норме. Число лейкоцитов в период кризов растет, нередко с нейтрофильным сдвигом, но чаще бывает в пределах нормы.

Характерный признак микросфероцитоза - изменение осмотической резистентности эритроцитов. Особенно повышена хрупкость эритроцитов после суточной инкубации их в стерильных условиях. Гемолиз начинается при концентрации хлорида натрия, близкой к его изотоническому раствору, тогда как в норме он начинается при 0,55%-й концентрации.

Степень гипербилирубинемии зависит от тяжести гемолитического криза, во время тяжелых кризов билирубин может достигать очень высоких цифр (до 40 мкмоль/л и выше с преобладанием неконъюгированного билирубина (при норме 8,55-20,5 мкмоль/л). Продолжительность жизни эритроцитов-микросфероцитов около двух недель; проба Кумбса, как правило, отрицательная.

Таким образом, для наследственного микросфероцитоза характерен сдвиг влево кривой Прайс-Джонса, понижение осмотической резистентности эритроцитов, гипербилирубинемия с преобладанием неконъюгированного билирубина, высокий ретикулоцитоз; костный мозг очень богат клеточными элементами за счет гиперплазии красного ростка.

Необходимость в проведении дифференциальной диагностики возникает чаще всего у детей раннего возраста, особенно при отсутствии указаний на наследственный характер анемии, а также в атипичных случаях.

В периоде новорожденное™ анемию следует прежде всего дифференцировать от гемолитической болезни. Далее, может возникнуть мысль о фетальном гепатите. От этого заболевания наследственный микросфероцитоз отличается развитием анемии, преобладанием содержания непрямого билирубина над конъюгированной фракцией, микросфероцитозом, снижением резистентности эритроцитов. В ряде случаев подлежит исключению атрезия желчевыводящих протоков. Отличительными признаками этой аномалии развития являются: прогрессирующая желтуха, достигающая шафранового цвета с зеленоватым оттенком, обесцвеченный с рождения кал, интенсивное окрашивание мочи, значительное увеличение печени, развитие билиарного цирроза, появление симптомов портальной гипертензии, повышение содержания прямого билирубина в крови; в то же время анемия выражена незначительно, отмечаются признаки нарушения свертывания крови.

Иногда приходится дифференцировать наследственный микросфероцитоз от желтухи при избытке эстрогенов в молоке матери (желтуха Люцея), от симптоматических желтух при сепсисе, цитомегалии и других внутриутробных инфекций. Последние разновидности желтух характеризуются тяжелым общим состоянием, появлением симптомов сепсиса или перинатального инфицирования, температурной реакцией, соответствующими данными анализов и посевов крови, серологическими пробами.

В грудном возрасте чаще возникает необходимость в исключении вирусного гепатита, несфероцитарной гемолитической анемии, аутоиммунной гемолитической анемии. В старшем возрасте наследственный микросфероцитоз необходимо отличать от наследственных пигментных гепатозов (синдром Жильбера, Дабина-Джонсона, Ротора), хронического гепатита, билиарного цирроза печени, миелопролиферативных заболеваний, идиопатического гемосидероза легких. Для исключения этих заболеваний необходимо тщательное клинико-лабораторное обследование.

ЛЕЧЕНИЕ. При стабильном течении, когда заболевание проявляется слабо выраженной желтушной окраской кожи, при хорошем самочувствии и отсутствии анемии, каких-либо особых методов лечения не требуется.

Методом выбора при лечении наследственного микросфероцитоза является спленэктомия. Оптимальным возрастом для проведения этой операции, по мнению ряда авторов, следует считать 4-5 лет. Однако возраст пациента не должен рассматриваться как противопоказание к вмешательству. Тяжелые гемолитические кризы, непрерывное течение гемолитического криза, арегенераторные кризы - вот показания для проведения спленэктомии даже у детей раннего возраста. Причем наилучшие результаты получены у детей, оперированных в тот период болезни, когда не наступили выраженные нарушения со стороны печени, желчевыделительной системы, миокарда. Положительный эффект спленэктомии выявляется в первые дни после операции. Значительно уменьшаются желтушность и бледность кожных покровов, а к концу первой недели цвет кожи у большинства детей нормализуется. Быстро улучшается общее самочувствие детей. В первые часы после удаления селезенки значительно повышаются содержание гемоглобина и количество эритроцитов. У больных, оперированных на фоне выраженной анемии, восстановление эритропоэза и ликвидация анемии происходят лишь к концу первого месяца после вмешательства.

Следует отметить, что микроцитоз и сфероцитоз спленэктомией не ликвидируются, хотя степень сфероцитоза уменьшается, исчезают также наиболее мелкие формы сфероцитов. Осмотическая резистентность эритроцитов остается сниженной, но степень ее уменьшается. Считают, что в результате удаления селезенки устраняется не только место разрушения эритроцитов и образования антител (при аутоиммунной гемолитической анемии), но и место скопления красных кровяных клеток, устраняется причина гемодилюции и также уменьшается кровяное русло, т.е. пространство для распределения эритроцитов, вследствие чего эритропоэз, а также переливания крови становятся более эффективными.

Постоянная помощь во время гемолитических кризов должна заключаться в возможно быстром уменьшении концентрации билирубина, в применении плазмафереза с инфузией криоплазмы - донатора антитромбина III. При необходимости - лечение ДВС-синдрома. Диспансерное наблюдение за такими больными должно осуществляться в течение всей жизни.

На сегодняшний день почти все авторы единодушны в вопросе о нецелесообразности применения гормональных препаратов при гемолитическом кризе. Высокий уровень сывороточного железа ставит также под сомнение необходимость использования препаратов железа.

Особая терапевтическая тактика показана в случае развития арегенераторного криза. Больным показано ежедневное введение эритроцитной массы (по 7 мл/кг), преднизолона (в суточной дозе по 1 - 1,5 мг/кг), витамина В12 (до появления ретикулоцитоза), витамина Е, а также внутривенное введение 5-10%-х растворов глюкозы (по 10 мл/кг) с витамином С и кокарбоксилазой. По мере появления ретикулоцитарной реакции дальнейшее стимулирование кроветворения не проводится. Дозы преднизолона снижаются ступенеобразно до полной отмены. Отсутствие реакции на проведение подобной схемы лечения должно служить поводом для решения вопроса о спленэктомии.

ПРОГНОЗ. Наследственный микросфероцитоз является заболеванием с относительно благоприятным прогнозом. Спленэктомия обеспечивает практическое выздоровление, несмотря на сохранность сфероцитоза и снижение осмотической резистентности эритроцитов.

В неонатальном периоде прогностически неблагоприятным следует считать развитие ядерной желтухи с последующим отставанием в психофизическом развитии. При раннем начале заболевания и тяжелом его течении наследственный микросфероцитоз может осложняться развитием желчно-каменной болезни, гемосидероза паренхиматозных органов, хронического гепатита, цирроза печени.

На высоте гемолитического криза летальный исход может быть обусловлен отеком и набуханием головного мозга, что вызывается анемической гипоксией.

После спленэктомии может повышаться склонность к инфекциям, к обострению сопутствующих заболеваний. В раннем послеоперационном периоде существует угроза тромбоэмболических осложнений, связанная с возникновением гипертромбоцитоза.

Наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара) - гемолитическая анемия вследствие дефекта клеточной мембраны эритроцитов, проницаемость мембраны для ионов натрия становится избыточной, в связи с чем эритроциты приобретают шарообразную форму, становятся ломкими и легко подвергаются спонтанному гемолизу.

Наследственный сфероцитоз является широко распространенным заболеванием (2-3 случая на 10000 населения) и встречается у лиц большинства этнических групп, однако чаще болеют жители северной части Европы.

Что провоцирует Наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара): Наследственный сфероцитоз передается по аутосомно-доминантному типу. Как правило, у одного из родителей выявляют признаки гемолитической анемии. Возможны спорадические случаи заболевания (в 25%), представляющие собой новые мутации.

Патогенез (что происходит?) во время Наследственного сфероцитоза (болезни Минковского-Шоффара): В патогенезе наследственного сфероцитоза бесспорны 2 положения: наличие генетически детерминированной аномалии белков, или спектринов, мембраны эритроцитов и элиминирующая роль селезенки в отношении сфероидальноизмененных клеток. У всех больных с наследственным сфероцитозом отмечен дефицит спектринов в эритроцитарной мембране (до 1/3 нормы), а у некоторых - нарушение их функциональных свойств, причем установлено, что степень дефицита спектрина может коррелировать с тяжестью заболевания.

Наследственный дефект структуры мембраны эритроцитов приводит к повышенной проницаемости ее для ионов натрия и накоплению воды, что в свою очередь ведет к чрезмерной метаболической нагрузке на клетку, потере поверхностных субстанций и формированию сфероцита. Формирующиеся сфероциты при движении через селезенку начинают испытывать механическое затруднение, задерживаясь в красной пульпе и подвергаясь всем видам неблагоприятных воздействий (гемоконцентрация, изменение рН, активная фагоцитарная система), т.е. селезенка активно наносит сфероцитам повреждения, вызывая еще большую фрагментацию мембраны и сферуляцию. Это подтверждается при электронно-микроскопических исследованиях, позволивших обнаружить ультраструктурные изменения в эритроцитах (утолщение клеточной мембраны с ее разрывами и образованием вакуолей). Через 2-3 пассажа через селезенку сфероцит подвергается лизису и фагоцитозу. Селезенка является местом гибели эритроцитов; продолжительность жизни которых сокращается до 2 недель.

Хотя дефекты эритроцитов при наследственном сфероцитозе обусловлены генетически, в организме возникают условия при которых углубляются эти дефекты и реализуется гемолитический криз. Кризы могут провоцироваться инфекциями, некоторыми химическими веществами, психическими травмами.

Симптомы Наследственного сфероцитоза (болезни Минковского-Шоффара): Наследственный сфероцитоз может проявляться с неонатального периода, однако более выраженные симптомы обнаруживают к концу дошкольного и в начале школьного возраста. Раннее проявление заболевания предопределяет более тяжелое течение. Чаще болеют мальчики.

Наследственный сфероцитоз - гемолитическая анемия с преимущественно внутриклеточным типом гемолиза, это обусловливает и клинические проявления болезни - желтуху, увеличение селезенки, большую или меньшую степень анемии, склонность к образованию камней в желчном пузыре.

Жалобы, клинико-лабораторная симптоматика во многом определяются периодом заболевания. Вне гемолитического криза жалобы могут отсутствовать. При развитии гемолитического криза отмечаются жалобы на повышенную утомляемость, вялость, головную боль, головокружение, бледность, желтуху, снижение аппетита, боли в животе, возможны повышение температуры до высоких цифр, тошнота, рвота, учащение стула, грозный симптом - появление судорог.

Симптоматика криза во многом определяется анемией и зависит от степени гемолиза.
При объективном обследовании кожа и видимые слизистые бледные или лимонно-желтые. У детей с ранними проявлениями наследственного сфероцитоза возможны деформации скелета, особенно черепа (башенный, квадратный череп, изменяется расположение зубов и т.д.); нередки генетические стигмы. У больных обнаруживаются разной степени выраженности изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, обусловленные анемией. Характерен гепатолиенальный синдром с преимущественным увеличением селезенки. Селезенка плотная, гладкая, нередко болезненная, что, по-видимому, объясняется напряжением капсулы вследствие кровенаполнения или периспленитом. Окраска экскрементов в момент криза интенсивная. Следует отметить возможные колебания в размерах селезенки: значительное увеличение при гемолитических кризах и уменьшение в период относительного благополучия.

В зависимости от тяжести наследственного сфероцитоза клинические симптомы могут быть выражены незначительно. Иногда желтуха может быть единственным симптомом, по поводу которой больной обращается к врачу. Именно к этим лицам относится известное выражение Шоффара: "Они более желтушны, чем больны." Наряду с типичными классическими признаками заболевания встречаются формы наследственного сфероцитоза, когда гемолитическая анемия может быть настолько хорошо компенсирована, что пациент узнает о заболевании лишь при проведении соответствующего обследования.

Наряду с наиболее типичными гемолитическими кризами при тяжелом наследственном сфероцитозе возможны арегенераторные кризы с симптомами гипоплазии преимущественно красного ростка костного мозга. Такие кризы могут развиваться остро с довольно яркими симптомами анемии-гипоксии и наблюдаются обычно у детей после 3 лет жизни. Арегенераторные кризы кратковременны (1-2 недели) и носят обратимый характер в отличие от истинной аплазии.

Наследственный сфероцитоз осложняется образованием пигментных камней в желчном пузыре и желчных протоках, после 10 лет камни желчного пузыря встречаются у половины больных, не подвергнутых спленэктомии.

Диагностика Наследственного сфероцитоза (болезни Минковского-Шоффара): Диагноз наследственный сфероцитоз ставится на основании генеалогического анамнеза, клинических данных, описанных выше и лабораторных исследований. Гемолитическую природу анемии подтверждают нормохромная нормоцитарная анемия с ретикулоцитозом, непрямая гипербилирубиннемия, степень выраженности которых зависит от тяжести гемолиза. Окончательный диагноз основывается на морфологических особенностях эритроцитов и характерном признаке наследственного сфероцитоза - изменении осмотической резистентности эритроцитов.

К морфологическим особенностям эритроцитов при наследственном сфероцитозе относятся шарообразная форма (сфероциты), уменьшение диаметра (средний диаметр эритроцита
Характерным признаком наследственного сфероцитоза является снижение минимальной осмотической резистентности (стойкости) эритроцитов - гемолиз начинается при 0,6-0,7% NaCl (норма 0,44-0,48% NaCl). Для подтверждения диагноза важно значительное понижение минимальной осмотической резистентности. Максимальная стойкость может быть повышена (норма 0,28-0,3% NaCl). Среди больных наследственным сфероцитозом встречаются лица, у которых, несмотря на явный сфероцитоз, в обычных условиях осмотическая стойкость эритроцитов нормальная. В этих случаях необходимо её исследовать после предварительной суточной инкубации эритроцитов.

Течение наследственного сфероцитоза волнообразное. Вслед за развитием криза улучшаются клинико - лабораторные показатели и наступает ремиссия, которая может длиться от нескольких недель до нескольких лет.

Дифференциальный диагноз. Наследственный сфероцитоз следует дифференцировать от других врожденных гемолитических анемий. Данные семейного анамнеза, исследование мазков крови и осмотической резистентности эритроцитов отличаются наибольшей диагностической ценностью.

Из других заболеваний наследственный сфероцитоз прежде всего дифференцируют с гемолитической болезнью новорожденных, в более старшем возрасте - с вирусным гепатитом, аутоиммунной гемолитической анемией.

Лечение Наследственного сфероцитоза (болезни Минковского-Шоффара): проводят в зависимости от клинических проявлений заболевания и возраста ребенка. В период гемолитического криза лечение консервативное. Больной подлежит госпитализации. Основными патологическими синдромами, развивающимися в период криза, являются: анемия-гипоксия, отек головного мозга, гипербилирубинемия, гемодинамические нарушения, ацидотические и гипогликемические сдвиги. Терапия должна быть направлена на ликвидацию этих нарушений по общепринятым схемам. Трансфузии эритромассы показаны лишь при развитии тяжелой анемии (8-10 мл/кг). Применение глюкокортикоидов нецелесообразно. По выходу из криза расширяется режим, диета, назначаются желчегонные препараты (преимущественно холекинетики). В случае развития арегенераторного криза необходима заместительная гемотрансфузионная терапия и стимуляция гемопоэза (трансфузии эритромассы, преднизолон 1-2 мг/кг/сутки, вит. В12 до появления ретикулоцитоза и др.).

Радикальным методом лечения наследственного сфероцитоза является спленэктомия , которая обеспечивает практическое выздоровление, несмотря на сохранность сфероцитов и снижение осмотической резистентности (степень их выраженности уменьшается). Оптимальный возраст для проведения операции 5-6 лет. Однако возраст не может рассматриваться как противопоказание к хирургическому лечению. Тяжелые гемолитические кризы, их непрерывное течение, арегенераторные кризы - показания для проведения спленэктомии даже у детей раннего возраста. Существует повышенная склонность к инфекционным заболеваниям в течение 1 года после операции. В связи с этим в ряде стран принято ежемесячное введение в течение одного года после спленэктомии бициллина - 5 или перед плановой спленэктомией проводят иммунизацию пневмококковой поливакциной.

Прогноз при наследственном сфероцитозе благоприятный. Однако, в тяжелых случаях гемолитического криза при несвоевременном лечении является серьезным (возможен летальный исход).

Так как наследственный сфероцитоз наследуется по аутосомно-доминантному типу с довольно высокой пенетрантностью гена, необходимо учитывать, что степень риска рождения больного ребенка (любого пола) при наличии наследственного сфероцитоза у одного из родителей составляет 50%. Дети, больные наследственным сфероцитозом, находятся на постоянном диспансерном учете.

Диета . Введение в рацион повышенного количества фолиевой кислоты (более 200 мкг/сут). Рекомендуемые продукты: хлебобулочные изделия из муки грубого помола, гречневая и овсяная крупы, пшено, соя, фасоль, измельченные сырые овощи (цветная капуста, зелёный лук, морковь), грибы, говяжья печень, творог, сыр.

Профилактика Наследственного сфероцитоза (болезни Минковского-Шоффара): Наследственный сфероцитоз предупредить невозможно. Однако люди, больные наследственным сфероцитозом, могут обратиться к консультанту-генетику с тем, чтобы обсудить возможности определения дефектного гена, вызываю¬щего заболевание их детей.

Профилактика наследственного сфероцитоза сводится к лечебным мероприятиям во время кризов.

В статье приведен обзор литературы, касающийся клинических и лабораторных проявлений, диагностики, лечения и прогноза наследственной микросфероцитарной анемии. Описаны результаты собственных наблюдений двоих пациентов, находящихся на лечении в онкогематологическом отделении Йошкар-Олинской детской городской больницы.

Hereditary microspherocytosis (Minkowsky — Shauffard disease)

The paper presents a literature review of clinical and laboratory manifestations, diagnosis, treatment and prognosis of hereditary microspherocytic anemia. It is describes the results of his own observations of two patients treated in oncohematological office in Yoshkar-Ola City Children’s Hospital.

Наследственный микросфероцитоз был впервые описан в 1900 году Минковским, а в дальнейшем более подробно — Шоффаром. Распространенность данного заболевания — 1:5000 населения, наиболее часто встречается у жителей Северной Европы .

Патогенез. Врожденная микросфероцитарная гемолитическая анемия представляет собой семейное заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. В основе заболевания лежит генетический дефект белка мембраны эритроцитов, в результате чего повышается ее проницаемость для ионов натрия, что приводит к набуханию эритроцитов, нарушению способности эритроцитов деформироваться, отщеплению в селезенке части их поверхности, укорочению продолжительности их жизни и разрушению макрофагами селезенки . Патология эритроцитов проявляется морфологической аномалией — микросфероцитозом. Продолжительность пребывания микросфероцитов в циркулирующей крови резко уменьшена, средний срок их пребывания в кровеносном русле может составлять 12-14 дней (вместо нормальных 120-125 дней) .

Клиническая картина. Центральное место в клинической картине принадлежит гемолитическому синдрому, который проявляется тремя кардинальными признаками: желтухой, спленомегалией и анемией . Могут наблюдаться признаки замедленного развития, а также нарушение лицевого скелета в виде «башенного черепа», седловидного носа, высокого стояния неба, нарушение расположения зубов, узких глазниц . Выраженность анемического синдрома различна. Часто наблюдается умеренное снижение гемоглобина. У некоторых больных анемия вообще отсутствует. Наиболее резкая анемизация наблюдается в период гемолитического криза. Микросфероцитарная гемолитическая анемия имеет хроническое течение и сопровождается периодическими кризами и ремиссиями. Гемолитический криз возникает под влиянием провоцирующих факторов (инфекция, переохлаждение, переутомление, беременность и другие) и проявляется резким усилением симптомов на фоне непрерывно текущего гемолиза . При этом повышается температура в связи с массовым распадом эритроцитов, увеличивается интенсивность желтухи, выражена гепатомегалия, селезенка плотная и гладкая, нередко болезненная в результате напряжения капсулы при кровенаполнении или перисплените. Гемолитическая болезнь нередко осложняется приступами печеночной колики, вследствие образования пигментных камней в желчном пузыре и в желчных протоках. В связи с приступами печеночной колики и застоем желчи в печени у больных могут наблюдаться симптомы ангиохолецистита и паренхиматозного гепатита с появлением прямого билирубина в крови. При обострении болезни наблюдается наклонность к носовым кровотечениям . Несмотря на врожденный характер, болезнь лишь в редких случаях проявляется в первые дни после рождения, обычно симптомы проявляются в детском, чаще в 3-10 лет, или зрелом возрасте .

Лабораторная диагностика. При микроскопическом исследовании препаратов периферической крови выявляются сфероциты, характеризующиеся уменьшением значений среднего диаметра (меньше 7,2-7,0 мкм) на фоне нормального среднего объема МСV и увеличенного значения МСНС. Кривая распределения эритроцитов по размеру (кривая Прайс-Джонса) на графике смещена влево. Анемия носит нормохромный характер. Величина RDW превышает 12% (анизоцитоз). Ретикулоцитоз — 15%-30% . Число лейкоцитов обычно нормальное. При гемолитических кризах отмечается нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево. Количество тромбоцитов варьирует в пределах нормы. Содержание непрямого билирубина в крови повышено умеренно и, как правило, не превышает 50-70 мкмоль/л . Аутоантитела на мембране эритроцитов не выявляются, прямая проба Кумбса — отрицательная. Характерным лабораторным признаком является снижение осмотической резистентности эритроцитов по отношению к гипотоническим растворам хлорида натрия. Начало гемолиза при наследственном микросфероцитозе соответствует 0,6-0,7%, а конец — 0,4% вместо 0,48-0,22% в норме . Снижение осмотической резистентности свидетельствует о преобладании в крови эритроцитов сферической формы — сфероцитов, которые менее стойки к осмотическому гемолизу, чем нормальные макропланоциты (рис. 1).

Рисунок 1. Морфология микросфероцитов в мазках периферической крови больного (слева), здорового (справа)

Дифференциальная диагностика наследственного микросфероцитоза сводится к диагностике гемолитической анемии вообще. Многим больным ошибочно ставят диагноз синдрома Жильбера, хронического гепатита или даже цирроза печени, а анемию считают следствием этих заболеваний. Во всех случаях желтухи необходимо тщательное обследование больного независимо от содержания гемоглобина.Преимущественное увеличение содержания непрямого билирубина, ретикулоцитов, выявляемый при просмотре мазка микросфероцитоздают основание для правильного диагноза. Затем необходима дифференциальная диагностика аутоиммунной гемолитической анемии и микросфероцитоза, так как аутоиммунные гемолитические анемии часто дают симптоматический микросфероцитоз . В этой ситуации помогают тщательное выяснение анамнеза, давности заболевания, наличие подобного заболевания у родственников, выявление изменений скелета, постановка проб, позволяющих выявить аутоантитела (прямая проба Кумбса).

Лечение и прогноз. Лечение во время гемолитического криза направлено на ликвидацию анемии, гипоксии, гипербилирубинемии. Методом выбора при лечении наследственного сфероцитоза является спленэктомия, оптимальная в возрасте 4-5 лет. Спленэктомия обеспечивает практическое выздоровление, несмотря на сохранность сфероцитоза. Показанием к спленэктомии при микросфероцитозе являются постоянная или возникающая в виде кризов анемия, значительная гипербилирубинемия, даже без анемии, появление болей в правом подреберье, отставание в развитии у детей . Переливания крови (эритроцитарной массы) показаны в случае тяжелого гемолитического криза . Прогноз при наследственном микросфероцитозе благоприятный. Вероятность развития заболевания у детей, если один из супругов болен микросфероцитозом, несколько ниже 50% .

Клинический случай № 1. Больной С., 1 год 10 мес., с 01.06.09 г. по 09.06.09 г. находился на стационарном обследовании в онкогематологическом отделении Йошкар-Олинской детской городской больницы. Из анамнеза известно, что ребенок от первой беременности, родился недоношенным, с массой тела 900 грамм. Выхаживался в отделении второго этапа выхаживания недоношенных. Наследственность неизвестна, так как в четырехмесячном возрасте был усыновлен. С рождения отмечались снижение уровня гемоглобина в анализе крови, иктеричность кожных покровов. С декабря 2008 года наблюдается гематологом по поводу анемии недоношенных, принимал препараты железа. При поступлении жалобы на вялость, слабость, повышение температуры до фебрильных цифр, бледность и желтушное окрашивание кожных покровов. При пальпации печень выступает из-под края реберной дуги на 2,5 см, селезенка — на 2 см, мягкая, эластичная.

Общий анализ крови от 01.06.09 г.: HGB — 106 g/l, RBC — 3,9×10¹²/l, WBC — 11,6×10 9 /l, Ht — 26%, MCV — 68,8 fl, MCH — 25,8 pg, МСНС — 375 g/l, RDW — 20,5%, PLT — 434×10 9 /l, СОЭ — 6 мм/ч, в лейкоцитарной формуле: эозинофилы — 10%, с/я нейтрофилы — 34%, лимфоциты — 47%, моноциты — 9%.

Анемия носит нормохромный характер. В мазках крови преобладают микросфероциты, отличающиеся отсутствием характерного для нормальных эритроцитов центрального просветления, что подтверждается графически на кривой Прайс-Джонса, отражающей количественные соотношения эритроцитов различных диаметров. Вершина кривой Прайс-Джонса растянута и сдвинута влево в сторону микроцитов. Кроме того, в мазках крови просматриваются нормоциты и единичные макроциты, это подтверждает увеличение индекса RDW — 20,5%. Во многих эритроцитах определяется базофильная пунктация и полихроматофилия. Ретикулоцитоз — 27%. Осмотическая резистентность эритроцитов: min — 0,52%, max — 0,34% (при норме 0,48-0,22%) — определяется понижение резистентности по отношению к гипотоническим растворам поваренной соли. Биохимический анализ от 02.06.09 г.: концентрация непрямого билирубина — 29,9 мкмоль/л, АЛТ — 15 Е/л, АСТ — 26 Е/л, щел. фосфатаза — 415 Е/л, ЛДГ — 273 Е/л, показатели метаболизма железа в пределах нормы: сывороточное Fe — 14,4 мкм/л, ОЖСС — 69,9 мкм/л. Отрицательный результат прямой пробы Кумбса позволил исключить аутоиммунную гемолитическую анемию.

При наследственном микросфероцитозе картина крови характеризуется патологической триадой со стороны эритроцитов: 1) микросфероцитозом; 2) ретикулоцитозом; 3) пониженной осматической резистентностью. В нашем случае все три фактора хорошо выражены. Больному был выставлен диагноз «наследственная микросфероцитарная гемолитическая анемия».

Ребенок выписан в стабильном состоянии 09.06.09 г. с рекомендациями: наблюдение гематолога и педиатра, общий и биохимический анализы крови 1 раз в 3 месяца.

24.06.09 г. больной С. повторно поступает в онкогематологическое отделение. При поступлении состояние тяжелое, жалобы на вялость, отсутствие аппетита, плохой сон, повышение температуры до 39,6°С, бледность, желтушность кожных покровов, темный цвет мочи. Зев гиперемирован, рыхлый. Увеличены лимфатические узлы шейной группы. Живот увеличен в объеме, печень выступает из-под края реберной дуги на 3,5 см, селезенка — на 5 см.

Общий анализ крови от 24.06.09 г.: HGB — 89 g/l, RBC — 3,4×10¹²/l, WBC — 27,7×10 9 /l, Ht — 21%, MCV — 68,6 fl, MCH-25,5 pg, МСНС — 381 g/l, RDW — 20,8%, PLT — 260×10 9 /l, СОЭ — 12 мм/ч, в формуле: эозинофилы — 4%, базофилы — 1%, п/я нейтрофилы — 4%, с/я нейтрофилы — 15%, лимфоциты — 20%, моноциты — 1%, атипичные мононуклеары — 55%. Ретикулоцитоз — 46,7%. В мазках крови до 50% микросфероцитов. Непрямой билирубин — 41 мкмоль/л, АЛТ — 19 Е/л, АСТ — 45 Е/л, щел. фосфатаза — 316 Е/л, ЛДГ — 295 Е/л. Определяется повышенное содержание стеркобилина в кале. В моче отмечается уробилинурия, выделение уратов и кристаллов мочевой кислоты, объясняемое повышенным распадом эритроцитов. ИФА на вирус Эпштейна — Барр (инфекционный мононуклеоз) — положительный.

Учитывая у ребенка наличие интоксикации, лихорадки, увеличение шейных групп лимфоузлов, в крови высокий лейкоцитоз, мононуклеары до 55%, положительный ИФА, был диагностирован инфекционный мононуклеоз, который в свою очередь явился пусковым моментом для развития у мальчика гемолитического криза.

Проведено лечение: диета, постельный режим, инфузионная и противовирусная терапия. В результате терапии лихорадка купирована, уменьшились размеры печени, селезенки и лимфатических узлов. Общий анализ крови от 06.07.09 г.: HGB — 104g/l, RBC — 3,9×10¹²/l, WBC — 10,7×10 9 /l, Ht — 28%, MCV — 73,3 fl, MCH — 26,4 pg, МСНС — 360 g/l, RDW — 21,8%, PLT — 452×10 9 /l, СОЭ — 2 мм/ч, в лейкоцитарной формуле: эозинофилы — 5%, п/я нейтрофилы — 5%, с/я нейтрофилы — 25%, лимфоциты — 47%, моноциты — 8%, атипичные момонуклеары — 10%. Ретикулоцитоз — 9,3%. Количество микросфероцитов снизилось до 23%. Непрямой билирубин — 18,8 мкмоль/л. Нормализовались аппетит и сон. В стабильном состоянии 09.07.09 г. ребенок выписан домой с рекомендациями: наблюдение гематолога 1 раз в 3 месяца, общий анализ крови с ретикулоцитами и биохимический анализ крови 1 раз в 3 месяца, контроль УЗИ брюшной полости 1 раз в год.

Клинический случай № 2. Больная Г., 12 лет, 22.09.09 г. переведена в онкогематологическое отделение Йошкар-Олинской детской городской больницы из инфекционного стационара. При поступлении жалобы на заложенность носа, боль в горле, общую слабость, увеличение шейных и затылочных лимфоузлов, лихорадка до 39,2°С, иктеричность кожных покровов, гепатоспленомегалия с выраженной плотностью паренхиматозных органов. Из анамнеза известно, что отец девочки страдает синдромом Жильбера и у девочки с рождения на фоне повышения температуры, ОРВИ — появляется желтушность кожи, склер.

Общий анализ крови от 23.09.09 г.: HGB — 61g/l, RBC — 1,8×10¹²/l, WBC — 10,7×10 9 /l, Ht — 16%, MCV — 85 fl, MCH — 32,5 pg, МСНС — 382g/l, RDW — 20,3%, PLT — 162×10 9 /l, СОЭ — 48 мм/ч, в лейкоцитарной формуле: миелоциты — 1%, метамиелоциты — 2%, п/я нейтрофилы — 29%, с/я нейтрофилы — 9%, лимфоциты — 24%, моноциты — 4%, атипичные мононуклеары — 31%. Ретикулоцитоз — 82,5%. В мазках крови значительное количество микросфероцитов. Осмотическая резистентность эритроцитов: min — 0,72%, max — 0,42%, определяется резкое понижение резистентности по отношению к гипотоническим растворам поваренной соли. Повышено содержание уробилина в моче и стеркобилина в кале. Биохимический анализ крови от 23.09.09 г.: АЛТ — 71 Е/л, АСТ — 78 Е/л, ЛДГ 1234 Е/л, билирубин прямой — 5,68 мкмоль/л, непрямой — 54,8 мкмоль/л. Прямая проба Кумбса — отрицательная.

Тяжелая нормохромная анемия, обнаружение значительного количества микросфероцитов в препаратах крови, выраженный ретикулоцитарный криз, резкое понижение осмотической резистентности эритроцитов, гипербилирубинемия, а также наличие сходной симптоматики у отца дали основание диагностировать у девочки гемолитический криз наследственной микросфероцитарной анемии, спровоцированный инфекционным мононуклеозом (ИФА на вирус Эпштейна — Барр — положительный). Осмотр инфекциониста подтверждает диагноз инфекционного мононуклеоза.

Больной были назначены инфузионная, антибактериальная и противовирусная терапия, витамины. На фоне лечения состояние пациентки стабилизировалось. Общий анализ крови от 12.10.09 г. : HGB — 106g/l, RBC — 3,5×10¹²/l, WBC — 3,9×10 9 /l, Ht — 29,3%, MCV — 83,8 fl, MCH — 30,4 pg, МСНС — 362 g/l, RDW — 217,8%, PLT — 170×10 9 /l, СОЭ — 8 мм/ч, в формуле: базофилы — 1%, п/я нейтрофилы — 4%, с/я нейтрофилы — 62%, лимфоциты — 20%, моноциты — 4%, атипичные мононуклеары — 9%. Ретикулоцитоз — 13,1%. Биохимический анализ крови: АЛТ — 41 Е/л, АСТ — 32 Е/л, билирубин прямой — 2,75 мкмоль/л, непрямой — 24,35 мкмоль/л. По данным УЗИ брюшной полости отмечается положительная динамика в виде уменьшения размеров печени и селезенки. Девочка выписана домой 13.10.09 г. с рекомендациями: наблюдение гематолога, инфекциониста и педиатра, общий анализ крови с ретикулоцитами 1 раз в 3 месяца, контроль УЗИ брюшной полости.

Оба пациента находятся на диспансерном учете у врача-гематолога.

Диагноз врожденного микросфероцитоза представляет порой известные трудности. Наиболее типичные проявления гемолиза — желтушность склер и кожных покровов — не всегда бывают правильно расценены врачом. Описанные нами клинические случаи являются прямым подтверждением этого. У обоих пациентов с рождения определялись иктеричность склер и кожных покровов, но подробного обследования, до развития гемолитического криза, больным не проводилось. Наличие сходной симптоматики у отца девочки (синдром Жильбера?) дает возможность предположить, что пациентка Г. заболевание унаследовала от отца. Наследственность больного С. неизвестна.

В обоих случаях провоцирующим фактором развития гемолитического криза явился вирус Эпштейна — Барр. Дети и раньше болели вирусными инфекциями, но развития гемолитического криза они не вызывали. Возможно, не всякая, а лишь определенная группа вирусов может вызывать кризы. Этот вопрос остается открытым, так как на примере двух случаев нельзя утверждать, что вирус Эпштейна — Барр всегда провоцирует развитие гемолитического криза у больных наследственным микросфероцитозом.

Е.В. Ширданина, З.С. Гордеева

Йошкар-Олинская детская городская больница, г. Йошкар-Ола

Ширданина Екатерина Валерьевна — врач клинико-диагностической лаборатории

Литература:

1. Погорелов В.М., Козинец Г.И., Ковалева Л.Г. Лабораторно-клиническая диагностика анемий. — Москва. Медицинское информационное агентство, 2004. — C. 136-137.

2. Коколина В.Ф., Румянцев А.Г. Практическое руководство по детским болезням. Гематология/Онкология детского возраста. — Том 4. — М.: Медпрактика-М, 2004. — C. 169-172.

3. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. — Том 2. — М.: Медицина, 1985. — C. 46-54.

4. Кишкун А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — C. 468-680.

5. Кассирский И.А., Алексеев Г.А. Клиническая гематология. — М.: Медицина, 1970. — C. 235-242.

6. Луговская С.А, Почтарь М.Е. Гематологический атлас. — М.: Триада, 2004. — 227 с.

7. Колоколов Г.Р., Герасина Е.В., Ананьев О.Л и др. Анализы. Полный справочник. — М.: Эксмо, 2008. — C. 497-499.

8. Максимов В.А., Дамидович К.К., Федорчук А.Н. и др. Редкие болезни, клинические синдромы и симптомы заболеваний органов пищеварения. — М.: АдамантЪ, 2007. — C. 128-129.

9. Рукавицин О.А., Скворцов С.В., Зенина М.Н. Гематология. Атлас-справочник. СПб: Детство-Пресс, 2009. — C. 219-220.

10. Погорелов В.М., Козинец Г.И., Дягилева О.А. и др. Цветной атлас клеток системы крови. — М.: Практическая медицина, 2007. — C. 98-99.

В основе микросфероцитарной ГА (наследственного микросфероцитоза) лежит дефект оболочки эритроцита, наследуемый по аутосомно-доминантному типу. Сферические ригидные эритроциты не могут менять форму при продвижении по узким капиллярам, особенно в синусах селезенки, в связи с чем теряется часть оболочки эритроцита, и происходит гемолиз. Мембрана эритроцита пропускает внутрь повышенное количество ионов натрия, накопление которых способствует усилению расхода АТФ и глюкозы на последующее выведение их из клетки. Это также приводит к укорочению продолжительности жизни эритроцита.

Клиническая картина

Клиническая картина заболевания определяется гемолитическим синдромом и сопутствующими врожденными аномалиями скелета и внутренних органов. Болезнь течет волнообразно: «спокойные» периоды прерывают гемолитические кризы, провоцируемые развитием неспецифических инфекционных поражений, во время которых гемолиз резко интенсифицируется и все симптомы болезни усиливаются.

На первом этапе диагностического поиска можно получить информацию о жалобах больного на периодически возникающую легкую желтушность кожного покрова и преходящую слабость. При тяжелом течении заболевания регистрируют гемолитические кризы, обычно возникающие спонтанно либо под влиянием инфекционных возбудителей, переутомления, травмы и переохлаждения; отмечают озноб, повышение температуры тела, боли в мышцах, в области печени и селезенки. Резко усиливается желтуха, моча и кал темнеют. Если симптомы криза выражены не столь резко, но желтуха выражена вполне отчетливо, то таких больных нередко госпитализируют в инфекционные больницы с подозрением на вирусный гепатит, где обычно диагноз не подтверждают. Постоянная желтушность вне кризов у таких больных может послужить основанием для предположения о хроническом гепатите.

На втором этапе диагностического поиска обнаруживают лимонножелтое окрашивание кожи, усиливающееся до более интенсивной желтухи в период гемолитического криза. У части больных можно отметить врожденные аномалии (башенный череп, заячья губа, пороки сердца). При выраженной анемии регистрируют циркуляторно-гипоксический синдром (анемический систолический шум, тахикардия, снижение АД, шум «волчка» на яремных венах и др.). Гемолиз происходит в селезенке, поэтому со временем орган увеличивается. Данные второго этапа диагностического поиска скорее исключают ряд заболеваний печени, способных стать причиной желтухи, а не подтверждают наследственный микросфероцитоз.

Решающим считают третий этап диагностического поиска, во время которого обнаруживают синдром гемолиза, протекающий у больных наследственным микросфероцитозом с некоторыми особенностями.

Общий анализ крови позволяет определить снижение содержания гемоглобина и эритроцитов. Основной морфологический признак заболевания - присутствие в крови большого количества мелких круглых эритроцитов (микросфероцитов). Их диаметр уменьшен, а осмотическая резистентность значительно снижена. Гемолиз начинается при концентрации хлорида натрия 0,6-0,8%, а при его содержании около 0,4% происходит полный гемолиз. В норме же он начинается при концентрации 0,42-0,46%, а становится полным при содержании хлорида натрия около 0,30-0,32%.

Усилен аутогемолиз: во время инкубации эритроцитов в течение 48 ч при температуре 37 °С гемолизируется не менее 30%, тогда как в норме - лишь 3-4% клеток. Положительны пробы с АТФ и дектрозой: их добавление к эритроцитам уменьшает аутогемолиз. Продолжительность жизни эритроцита, определяемая с помощью эритроцитов, меченных 51 Сr, при наследственном микросфероцитозе укорочена.

В крови определяют и другие признаки гемолиза: ретикулоцитоз и увеличение концентрации непрямого билирубина. В кале повышено содержание стеркобилина, а в моче - уробилина. При длительном течении болезни холецистография и УЗИ позволяют обнаружить в желчном пузыре и протоках конкременты.

Диагностика

Критерии заболевания:

Спленомегалия;

Камнеобразование в желчном пузыре;

Гипергенераторная анемия и желтуха в период криза;

Микросфероциты в мазке крови;

Снижение осмотической резистентности эритроцитов после инкубации цельной крови в стерильных условиях в течение суток при 37 °С в случаях, когда количество сфероцитов превышает 1-2% общего числа эритроцитов;

Усиление спонтанного гемолиза после 49-часовой инкубации крови в стерильных условиях до 10-50% (в норме лизируется менее 4%), при этом аутогемолиз удается предотвратить добавлением к эритроцитам до начала инкубирования декстрозы.

Таким образом, как и при других видах анемии, диагностика заболевания основана преимущественно на данных третьего этапа, но и результаты второго этапа поиска имеют значение.

Формулировку развернутого клинического диагноза осуществляют в следующей последовательности:

Наименование ГА;

Фаза (обострение (гемолитический криз) или ремиссия);

Состояние внутренних органов (спленомегалия, желчнокаменная болезнь, возможные аномалии скелета и других органов).

Лечение

Единственный эффективный метод лечения - спленэктомия, после чего патологический гемолиз прекращается, хотя эритроциты и имеют дефектную оболочку. Выполнение этого вмешательства рекомендовано при тяжелом течении болезни и частых гемолитических кризах. При резкой анемии допустимо переливание эритроцитарной массы.

Препараты железа, цианокобаламин и глюкокортикоиды применять не следует вследствие их неэффективности (механизмы развития анемии не связаны с дефицитом железа и витамина В 12 , а гемолиз не связан с противоэритроцитарными антителами).

Наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара) - это гемолитическая анемия, в основе которой лежат структурные или функциональные нарушения мембранных белков, протекающая с внутриклеточным гемолизом.

Немецкий терапевт О. Минковский (1900) первым дал описание семейной гемолитической анемии; М.А. Шоффар (1907), французский терапевт, обнаружил у больных снижение резистентности эритроцитов и связанное с этим усиление гемолиза.

Заболевание распространено повсеместно, частота встречаемости составляет 1:5 000 в популяции. Передается по аутосомно-доминантному типу; около 25 % случаев спорадические, обусловленные возникновением новой мутации.

Чаще встречается у жителей Северной Европы, где распространённость заболевания составляет 1 на 5000 населения.

Аутосомно-доминантный тип наследования встречается примерно в 75% случаев заболевания. У членов семьи пациента тяжесть анемии и степень сфероцитоза может варьировать. В 25% случаев семейный анамнез отсутствует. У части пациентов изменения лабораторных показателей минимальны, что предполагает аутосомно-рецессивный тип наследования, остальные случаи - результат спонтанных мутаций.

Лечение болезни Минковского-Шоффара

Лечение в период гемолитического криза заключается в проведении заместительной терапии эритроцитарной массой при снижении гемоглобина ниже 70 г/л. В ряде случаев требуется проведение инфузионной терапии с дезинтоксикационной целью. При высоких показателях билирубина показано лечение альбумином. Во внекризовый период следует проводить лечение желчегонными препаратами. В случае тяжёлого течения заболевания в сочетании с задержкой физического развития, сопровождающегося частыми кризами, требующими постоянного проведения заместительной терапии, показано проведение спленэктомии. Помимо этого показанием к спленэктомии служит развитие гиперспленизма. Спленэктомия не приводит к излечению от данной патологии, но после удаления селезёнки исчезает основной плацдарм для раз-рушения эритроцитов и продолжительность их жизни удлиняется. Как правило, у детей с удалённой селезёнкой гемолитические кризы не повторяются. Существуют и отрицательные стороны спленэктомии. Удаление селезёнки отрицательно влияет на иммунологическую реактивность организма ребёнка, происходит снижение фагоцитарной активности лейкоцитов, повышается восприимчивость к паразитарным, грибковым и вирусным инфекциям. Есть мнение, что удаление селезёнки приводит к развитию синдрома гипоспленизма, проявляющегося в снижении жизненного тонуса, явлениях психической лабильности и снижении трудоспособности. Потенциальными факторами риска спленэктомии являются технические сложности во время операции у больных, имеющих большие размеры органа, развитие кровотечений во время и после операции, а также инфекционно-септические осложнения. Описаны случаи смертельного исхода от бактериальных инфекций в позднем послеоперационном периоде у детей, перенёсших спленэктомию в возрасте до 5 лет. Именно поэтому проведение спленэктомии в возрасте до 5 лет не рекомендуется. Подготовка к спленэктомии включает введение за 2 нед до операции пневмококковой, менингококковой вакцин, назначение глюкокортикоидов, ВВИГ. В течение последующих 2 лет показано ежемесячное введение бициллина-5. В последние годы широко проводят лапароскопическую спленэктомию, которая имеет значительно меньше операционных и послеоперационных осложнений, оставляет минимальный косметический дефект, позволяет сократить время пребывания пациента в стационаре. Альтернативой спленэктомии может считаться эндоваскулярная окклюзия селезёнки - введение в селезёночную артерию веществ, вызывающих её спазм и в последующем приводящих к развитию инфаркта селезёнки. 2-5% ткани после окклюзии органа сохраняют кровоснабжение благодаря коллатералям. Это поддерживает иммунологическую реактивность организма, что важно для педиатрической практики. Данная операция имеет минимальное число осложнений. За рубежом для уменьшения риска развития осложнений после операции чаще всего используют проксимальную эмболизацию селезёнки за несколько дней до спленэктомии.