Фсгс нефрология. Медикаменты и традиционные методы. Течение и прогноз

Одна из важных причин первичного нефротического синдрома. Именно он чаще других гломерулопатий у детей заканчивается терминальной почечной недостаточностью. Среди причин терминальной почечной недостаточности у детей ему принадлежит второе место после пороков развития почек и мочевых путей. При биопсии обнаруживают спадение части (отсюда - сегментарный) капиллярных петель клубочка со склерозом мезангия. Поначалу поражение захватывает не все клубочки (отсюда - фокальный), и первыми страдают юкстамедуллярные нефроны.

Часто видны атрофированные канальцы и участки интерстициального фиброза - эти находки позволяют предположить фокально-сегментарный гломерулосклероз даже без явных признаков склероза в клубочках (табл. 8.3). У детей фокально-сегментарный гломерулосклероз, как правило, проявляется нефротическим синдромом, причем в 75-80% случаев лечение глюкокортикоидами не дает эффекта. В большинстве случаев причину установить не удается (первичный, или идиопатический, фокально-сегментарный гломерулосклероз), но в то же время известен ряд факторов, действие которых может привести ко вторичному фокально-сегментарному гломерулосклерозу.

При вторичном поражении протеинурия необязательно достигает величин, характерных для . Вторичный фокально-сегментарный гломерулосклероз в таких случаях может развиться в результате компенсаторной реакции на уменьшение числа функционирующих нефронов: в сохранившихся нефронах усиливается клубочковая фильтрация за счет повышения кровотока в клубочках, возникает их гипертрофия. В итоге это приводит к склерозу оставшихся клубочков. Такое развитие событий возможно при олигомеганефронии, односторонней агенезии или резекции почки, дисплазии почек, рефлюкс-нефропатии, некрозе коркового вещества почек.

Повышенная фильтрация в отдельных нефронах может играть роль в развитии фокально-сегментарного гломерулосклероза при серповидноклеточной анемии, тяжелом ожирении, цианотических пороках сердца, артериальной гипертонии. Любое прогрессирующее поражение клубочков может привести к фокально-сегментарному гломерулосклерозу, хотя в таких случаях часто бывают и другие морфологические изменения, характерные для основного заболевания. Наконец, фокально-сегментарный гломерулосклероз может развиться при ВИЧ-нефропатии и героиновой нефропатии.

Эпидемиология фокально-сегментарного гломерулосклероза

Первичный фокально-сегментарный гломерулосклероз обычно начинается у детей 2-7 лет. Мальчики, особенно младшего возраста, болеют несколько чаще. Кроме того, заболеваемость выше среди американских негров. В последние годы заболевание стало встречаться чаще как у детей, так и у взрослых, причем это нельзя объяснить только учащением случаев ВИЧ-нефропатии. Изредка фокально-сегментарный гломерулосклероз может быть наследственным. Так, фокально-сегментарный гломерулосклероз может наблюдаться у больных с наследственным (аутосомно-рецессивным) глюкокортикоидрезистентным нефротическим синдромом (ген NPHS2, сегмент 1q25-q31). Описан наследственный (аутосомно-доминантный) фокально-сегментарный гломерулосклероз, связанный с мутациями в сегментах 11q21-q22 и 19q13.

Патогенез фокально-сегментарного гломерулосклероза

Этиология фокально-сегментарного гломерулосклероза неизвестна. Высокая частота рецидивов в пересаженной почке, часто развивающихся в первые же часы после операции, говорит о роли неких системных факторов. Природа этих факторов и причины их образования неясны. У детей, чьи матери страдали фокально-сегментарным гломерулосклерозом во время беременности, при рождении отмечается нефротический синдром, но через несколько недель он исчезает без всякого лечения. Разработаны биологические пробы, основанные на том, что плазма больных фокально-сегментарным гломерулосклерозом увеличивает проницаемость клубочкового фильтра крыс для альбумина.

В ряде работ отмечалось, что если это свойство плазмы у реципиентов почки постоянно сохраняется, то риск рецидива болезни после трансплантации почки повышен; впрочем, в некоторых других работах это не подтвердилось. Некоторые специалисты считают болезнь минимальных изменений и фокально-сегментарный гломерулосклероз вариантами одного и того же заболевания, отличающимися степенью тяжести. Стоит также отметить, что гломерулосклероз может быть не столько причиной, сколько следствием протеинурии.

Нефротический синдром характеризуется главным образом протеинурией, которая может быть клубочковой, канальцевой и гиперпротеинемической.

Клубочковая протеинурия развивается при повышении проницаемости клубочкового фильтра для белков.
Канальцевая - при нарушении реабсорбции белков в проксимальных канальцах.
Гиперпротеинемическая - при избытке белка в крови (легких цепей иммуноглобулинов).

Этиология, патогенез, патологическая анатомия

Нефротический синдром развивается только при клубочковой протеинурии. Основными заболеваниями, приводящими к нефротическому синдрому, являются:

болезнь минимальных изменений,
фокально-сегментарный гломерулосклероз,
мембранозная нефропатия,
мезангиокапиллярный гломерулонефрит,
диабетический гломерулосклероз,
амилоидоз.

Болезнь минимальных изменений

Болезнь минимальных изменений, или липоидный нефроз, развивается при дисбалансе между субпопуляциями Т-лимфоцитов. В большинстве случаев болезнь возникает без видимых причин (идиопатический вариант), реже - при системных заболеваниях (лимфогрануломатозе, ВИЧ-инфекции, IgA-нефропатии, болезни Фабри) и применении лекарств (НПВС, рифампицина, интерферона α, комплекса декстран-железо). Морфологические изменения выявляют только при электронной микроскопии. Обнаруживают отек с диффузным набуханием отростков эпителиальных подоцитов, вакуоли, лизомы и увеличенное число органелл.

Фокально-сегментарный гломерулосклероз

Первичный фокально-сегментарный гломерулосклероз характеризуется склерозом и гиалинозом отдельных петель клубочка (отсюда сегментарный) менее чем в половине клубочков (фокальный), в большинстве случаев бывает идиопатическим, реже развивается при ВИЧ-инфекции, героинизме, лизосомных болезнях накопления. Вторичный фокально-сегментарный гломерулосклероз развивается после гибели части почечной паренхимы, приводящей к повышению внутриклубочкового давления, при врожденной агенезии почки; после резекции почки при туболоинтерстициальном нефрите, серповидной анемии. При гистологическом исследовании обнаруживают слияние ножек подоцитов и сегментарный склероз клубочков, узелковые и крупнозернистые отложения IgМ и СЗ.

Мембранозная нефропатия

Мембранозная нефропатия характеризуется диффузным утолщением базальных мембран клубочковых капилляров. Причины первичной мембранозной нефропатии неизвестны. Вторичная осложняет течение системных заболеваний (злокачественных новообразований, СКВ, гепатита В) или развивается при введении пеницилламина и препаратов золота. При электронной микроскопии на ранних стадиях болезни выявляют субэпителиальные отложения с выступами lamina densa между ними. Позже отложения образуются внутри ГБМ, происходит диффузное и гранулярное распределение IgG вдоль нее без клубочковой пролиферации, экссудации и некроза.

Мезангиокапиллярный гломерулонефрит

Мезангиокапиллярный гломерулонефрит бывает двух типов, сходных по основным морфологическим признакам (увеличение числа клеток в мезангии, расширение мезангиального матрикса, двухконтурность и утолщение базальных мембран, дольчатость клубочков) и различающихся по локализации и составу отложений. При I типе отложения субэндотелиальные и мезангиальные, они содержат СЗ, IgG или IgМ. При II типе отложения содержат СЗ, не содержат иммуноглобулинов и располагаются внутри мембран. Мезангиокапиллярный гломерулонефрит - иммунокомплексное заболевание, которое развивается при инфекционном эндокардите, ВИЧ-инфекции, гепатитах В и С, СКВ и злокачесвенных новообразованиях (лейкозах и лимфоме).

Симптомы

Основным признаком нефротического синдрома является протеинурия обычно больше 2 г/м 2 . Протеинурия обусловлена повышением проницаемости клубочкового фильтра при повреждении клубочковой базальной мембраны и фильтрационных щелей между ножками подоцитов. Следствием протеинурии является гипоальбуминемия, уровень которой зависит от количества выводимого с мочой альбумина. Гипоальбуминемия обусловлена также распадом реабсорбированного альбумина в проксимальных канальцах и нарушением синтеза альбумина в печени.

Ведущим клиническим признаком заболевания являются отеки, возникающие исподволь, постепенно нарастающие и достигающие нередко степени анасарки с асцитом, гидротораксом и гидроперикардом. Но первичное обращение к врачу может быть связано с очаговым отеком из-за жалоб на затрудненное дыхание (отек гортани или плевральный выпот), загрудинную боль (гидроперикард), распухшие колени (гидроартроз), боли в животе (отек брыжейки), набухание мошонки.

Отеки обычно появляются по утрам на веках и лице и в коленях ближе к вечеру после хождения. По мере прогрессирования заболевания отеки становятся постоянными и массивными, приводящими к растяжению кожи с образованием бледных атрофических участков - стрий, особенно на животе и бедрах. Патогенез отеков сложен. Жидкость скапливается главным образом в связи с гипоальбуминемией и изменением соотношения гидравлического и онкотического давления в капиллярах и интерстиции (старлинговые силы) и повышением канальцевой реабсорбции Na и воды, обусловленным усиленной секрецией АДГ и активацией ренин-ангиотензинальдостеронового механизма.

Еще один важный диагностический признак данного синдрома - гиперлипопротеидемия. Уровни ЛПНП и холестерина повышены у большинства больных, а ЛПОНП и триглицеридов - в наиболее тяжелых случаях. Но риск атеросклероза и ИБС при нефротическом синдроме не доказан. При нефротическом синдроме обычно развиваются нарушения свертывания крови за счет уменьшения активности антикоагулянтных и фибринолитических факторов сывороточных протеиназ. Нарушения свертываемости крови и эпизодическая гиповолемия создают риск ТЭЛА, тромбоза периферических сосудов, особенно почечных вен.

Характерными клиническими симптомами являются недомогание, анорексия, увеличение массы тела, атрофия мышц, которая может быть замаскирована отеком. В зависимости от степени выработки у больных ангиотензина II возможны гипо-, нормо- или гипертензивное состояние.

Осложнения

Осложнения развиваются при длительно существующем нефротическом синдроме. К ним относятся:

дефицит питательных веществ, включая белковую недостаточность, проявляющуюся ломкостью волос и ногтей, задержкой роста, деминерализацией костей;
синдром недостаточности калия;
миопатия;
снижение метаболизма.

В связи с потерей иммуноглобулинов нередко развиваются инфекционные заболевания. Артериальная гипертензия может осложниться поражением сердца и головного мозга. Но возможно развитие ортостатической гипотензии и гиповолемического шока, иногда с фатальным исходом.

Диагностика

Анализ мочи выявляет значительную протеинурию с экскрецией 3,5 г и более белка в сутки. В мочевом осадке выявляют обычно гиалиновые, восковидные, зернистые и эпителиальноклеточные цилиндры. Протеинурия при гломерулонефрите может сочетаться с гематурией и лейкоцитурией.

В крови снижается содержание альбумина (меньше 1,5-2,5 г%), уровней α- и γ-глобулинов, адренокортикальных и тиреоидных гормонов, а также трансферина, антистрептолизина-О, других Ig и комплемента. Наоборот, при системной красной волчанке уровень IgG повышен, при очаговом гломерулосклерозе - снижен, при мембранозном гломерулонефрите уровень СЗ нормальный. Содержание азота мочевины и креатинина в сыворотке крови зависит от степени поражения почек.

Нарушение свертываемости крови обусловлено выведением IX, XII и тромболитических факторов (урокиназы и антитромбина III) с мочой и повышением содержания фактора VIII, фибриногена и тромбоцитов в сыворотке. Потеря с мочой трансферрина приводит к развитию микроцитарной анемии. Для нефротического синдрома характерно увеличение в сыворотке общего холестерина, триглицеридов, свободного и эстерифицированного холестерина и фосфатов. Резко повышенная концентрация липидов сочетается с выраженной гипоальбуминемией.

Диагноз основывается на клинических проявлениях и лабораторных исследованиях. Однако окончательный диагноз ставится только после гистологического и электронно-микроскопического исследования биоптатов почки.

Дифференциальный диагноз:

В первую очередь проводится между первичным нефротическим синдромом, для которого характерны тяжелая протеинурия, выраженные биохимические изменения сыворотки и сравнительно позднее развитие почечной недостаточности, и вторичным нефротическим синдромом, при котором почечная недостаточность имеется уже к началу нефротического синдрома или развивается вскоре после этого.
Болезнь минимальных изменений встречается чаще у детей и характеризуется гипертензией и азотемией.
Мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит также развивается главным образом у детей (60-80% случаев), протекает с макрогематурией, азотемией и артериальной гипертензией.
Мезангиокапиллярный гломерулонефрит выявляется чаще у взрослых больных (75%), протекает с микрогематурией в 20% и гипертензией в 35% случаев.

Течение и прогноз

Течение нефротического синдрома длительное, прогноз зависит от этиологии. Более благополучный прогноз при заболеваниях, поддающихся лечению кортикостероидами. Некоторые из них, например мезангиокапиллярный гломерулонефрит, могут проходить самостоятельно через 5-8 лет. При болезни минимальных изменений прогноз у 90% детей и взрослых хороший. Рецидивы у них возникают часто, но поддаются лечению, и почечная недостаточность обычно не развивается.

Мембранозная нефропатия протекает медленно, постепенно прогрессирует до почечной недостаточности у 50% больных на протяжении 15-20 лет, у 50% могут сохраняться протеинурия или нефротический синдром без нарушения функции почек. Тяжелее протекают фокально-сегментарный гломерулосклероз и мезангиокапиллярный гломерулонефрит, при которых почти у половины больных развивается в течение 8-10 лет. Лечение кортикостероидами обычно не эффективно. Стойкая ремиссия наблюдается у немногих больных (5%).

После трансплантации почек рецидивы нефротического синдрома часто развиваются у больных с фокально-сегментарным гломерулосклерозом, мезангиокапиллярным гломерулонефритом, СКВ, Ig - нефропатией.

Прогноз обычно ухудшается при инфекционных заболеваниях, азотемии, артериальной гипертензии, выраженной азотемии, тромбозах периферических сосудов.

Лечение

Лечение больных проводится с учетом нозологической формы, вызвавшей нефротический синдром, продолжительности и особенностей его течения. Не следует строго ограничивать режим и диету больных.

Больным назначают лечебную физкультуру, ежедневную ходьбу до 3-4 км, полноценное питание с содержанием животного белка в пище до 1 г/кг массы тела и снижение потребления натрия хлорида до 5 г/сут. Медикаментозное лечение включает: лечение основного заболевания, снижение протеинурии и уменьшение отдельных клинических проявлений.

Лечение основного заболевания

При болезни минимальных изменений рекомендуют первичную терапию преднизолоном в дозе 1-1,5 мг/кг внутрь в течение 4-6 нед. Положительный эффект проявляется прекращением протеинурии и увеличением диуреза. В последующем больные переводятся на поддерживающую терапию преднизолоном по 2-3 мг/кг через день в течение 4 нед и затем дозу постепенно в течение последующих 4 мес сводят на нет. Если больные не реагируют на кортикостероиды или развиваются частые рецидивы, рекомендуется назначение преднизолона с циклофосфамидом по 2-3 мг/кг/сут в течение 3 нед или хлорамбуцилом по 0,2 мг/кг/сут в течение 12 нед.

Такое лечение обычно эффективно, но цитостатические препараты вызывают многочисленные побочные эффекты (подавление функции половых желез, иммунитета, цистит, канцерогенность), особенно в препубертатном возрасте. Возможно назначение вместо алкилирующих средств циклоспорина внутрь по 5 мг/кг/сут в два приема. Циклоспорин вызывает ремиссию в 60-80% случаев, но после уменьшения дозы возможен рецидив.

Нефротический синдром при мембранозной нефропатии проходит без лечения у 40%, у 35-40% он протекает волнообразно - с рецидивами и ремиссиями, у остальных 20-25% он сохраняется постоянно, при этом постепенно нарушается функция почек, и через 10-15 лет развивается терминальная почечная недостаточность. Эффективность глюкокортикоидов, циклофосфамида, хлорамбуцила и циклоспорина не доказана. При терминальной хронической почечной недостаточности показана .

Лечение фокально-сегментарного гломерулосклероза не эффективно. Протеинурия может быть уменьшена 8-недельным курсом преднизолона и циклофосфамида. Восстановление клубочковой фильтрации и снижение протеинурии возможно при лечении циклоспорином в дозах, применяемых при лечении болезни минимальных изменений. Ремиссия обычно непродолжительная, быстро развивается рецидив. Не существует доказательств эффективности лечения нефротического синдрома антикоагулянтами и антитромболитическими средствами.

При мезангиокапиллярном гломерулонефрите эффективно лечение глюкокортикоидами в сверхвысоких дозах ("пульс-терапия"), чередующимися с хлорамбуцилом. Преднизолон назначают по 1000 мг в/в в течение 3 дней, а затем внутрь по 0,4 мг/кг/сут в течение 27 дней; хлорамбуцил - внутрь по 0,2 мг/кг/сут. Курс лечения 6 мес. Возможно назначение антиагрегантов (дипиридамола 200-400 мг/сут и аспирина 300-500 мг/сут).

Снижение протеинурии и уменьшение клинических проявлений

В комплекс лечения включают ингибиторы АПФ, которые могут снижать протеинурию и липемию. Но при тяжелой почечной дисфункции они могут усилить гиперкалиемию.

При массивных отеках и асците целесообразно проводить лечение тиазидовыми диуретиками. Но они могут привести к гипокалиемии и метаболическому алкалозу. Поэтому при их назначении следует дополнительно использовать препараты калия. Кроме того, диуретики в больших дозах уменьшают объем плазмы, что может привести к ухудшению функции почек и угрозе тромбоза.

При выраженной гиповолемии, угрожающей развитием гиповолемического шока, необходимы вливания плазмы или альбумина. Артериальную гипертензию лечат диуретиками, ингибиторами АПФ и антагонистами кальция. Бактериурия, эндокардит, перитонит и другие очаги инфекции требуют своевременного выявления и интенсивного лечения.

НПВС уменьшают протеинурию, вероятно, за счет снижения кровотока в клубочках, но они не влияют на активность процесса. Учитывая способность этих препаратов вызывать , задержку натрия и воды, гиперкалиемию и другие побочные эффекты, их применяют ограничено.

В процесс вовлечены отдельные клубочки (фокальные изменения), в них происходит склерозирование отдельных сегментов (сегментарные изменения); остальные клубочки интактны. В патогенезе фокально-сегментарного гломерулосклероза придают значение гуморальным факторам проницаемости, а также молекулярным механизмам. При семейных формах фокально-сегментарного гломерулосклероза идентифицированы мутации генов нескольких белков подоцитов (подоцина, α -актина, нефрина), с нарушением экспрессии и функции которых связывают дефект барьерных свойств клубочковых капилляров и развитие протеинурии при этих и части спорадических форм фокально-сегментарного гломерулосклероза. Склероз ускоряют гиперфильтрация и повышение внутриклубочкового давления, способствующие избыточному накоплению внеклеточного матрикса. В качестве модуляторов этого процесса рассматривают трансформирующий фактор роста- β , ангиотензин II, реактивные кислородные радикалы, эндотелины, ингибиторы циклинзависимой киназы p21 и p27. Частый признак, в большинстве случаев предшествующий фокально-сегментарному гломерулосклерозу, - единичные "нежные" синехии капилляров с капсулой клубочка. В последующем в отдельных капиллярах клубочков появляется гиалиновый материал в виде единичных или множественных шаровидных отложений, обычно связанных с капсулой клубочка. Патогномоничны очаги коллапса и атрофии канальцев в сочетании со склерозом стромы. Трудность морфологической диагностики фокально-сегментарного гломерулосклероза как самостоятельной формы состоит в том, что развитие различных типов гломерулонефрита может завершиться аналогичными изменениями. Значение имеет оценка динамики морфологических изменений. Иммунных депозитов обычно не обнаруживают; в части случаев отмечают сегментарное свечение IgM.

Выделяют так называемую коллапсирующую нефропатию , характеризующуюся значительным повреждением подоцитов и выраженным коллапсом капиллярных петель клубочков в поражённых сегментах. Коллапсирующая форма фокально-сегментарного гломерулосклероза - наиболее частый вариант поражения почек у ВИЧ-инфицированных (маркёр - обнаружение в подоцитах и тубулярных клетках генома ВИЧ с помощью ПЦР) и лиц, употребляющих героин.

ФИБРИЛЛЯРНО-ИММУНОТАКТОИДНЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

При световой микроскопии изменения варьируют от расширения мезангия и утолщения базальной мембраны до пролиферативного гломерулонефрита и экстракапиллярных "полулуний". Типичные изменения обнаруживают при электронной микроскопии - внеклеточные амилоидоподобные фибриллярные включения в мезангии или стенке капилляров; от амилоида их отличает больший диаметр, кроме того, они не прокрашиваются конго красным.

ФИБРОПЛАСТИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

Фибропластический гломерулонефрит характеризуется значительной выраженностью фибротических процессов: образуются сращения (синехии) сосудистых долек с капсулой, склерозируются капиллярные петли клубочка. Склероз капилляров клубочка обусловлен прогрессирующим накоплением в мезангии и за его пределами внеклеточного матрикса, синтезируемого мезангиальными клетками под воздействием трансформирующего фактора роста- β . При нарушении целостности стенок капилляров компоненты плазмы проникают в экстракапиллярное пространство, и образующийся фибрин провоцирует развитие склеротических изменений. В целом фибропластические изменения являются финальным звеном в цепочке "повреждение-воспаление-фиброз".

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клиническая картина хронического гломерулонефрита существенно различается в зависимости от клинического и морфологического варианта.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КЛИНИЧЕСКОГО ВАРИАНТА

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ С ИЗОЛИРОВАННЫМ МОЧЕВЫМ СИНДРОМОМ (ЛАТЕНТНАЯ ФОРМА)

Эта форма составляет до 50% всех случаев хронического гломерулонефрита. Болезнь протекает незаметно для больного (отёки и АГ отсутствуют). При исследовании обнаруживают протеинурию (не более 1-2 г/сут), микрогематурию, лейкоцитурию, цилиндрурию (гиалиновые и эритроцитарные цилиндры). Относительная плотность мочи не изменена. Возможно первично латентное и вторично латентное течение (при частичной ремиссии другой клинической формы хронического гломерулонефрита). В свою очередь, латентный хронический гломерулонефрит может трансформироваться в нефротическую или гипертоническую формы. Развитие ХПН на фоне латентной формы происходит медленно (за 10-15 и более лет).

ГЕМАТУРИЧЕСКАЯ ФОРМА

Изменения в моче - микрогематурия и обычно невыраженная протеинурия (менее 1,5 г/сут). Экстраренальная симптоматика (отёки, АГ) отсутствует. ХПН развивается медленно.

ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ ФОРМА

Течение длительное, до развития ХПН проходит 20-30 лет. В клинической картине преобладают симптомы повышения АД (головные боли; нарушения зрения - пелена, мелькание "мушек" перед глазами; характерные изменения глазного дна; боли в прекардиальной области; признаки гипертрофии левого желудочка). АГ сначала носит интермиттирующий характер и хорошо переносится больными. Мочевой синдром выражен минимально - небольшая протеинурия, иногда микрогематурия, цилиндрурия. В отличие от гипертонической болезни, эти изменения в моче при хроническом гломерулонефрите наблюдают с самого начала заболевания. АГ постепенно становится стабильной и резистентной к лекарственной терапии, а в терминальном периоде часто приобретает характер злокачественной. На фоне значительного повышения АД возможно развитие острой левожелудочковой недостаточности.

НЕФРОТИЧЕСКАЯ ФОРМА

Эта форма характеризуется развитием нефротического синдрома - суточной протеинурии выше 3,5 г/сут (точнее, более 3,5 г/1,75 м 2 за 24 ч), гипоальбуминемии, гиперлипидемии с последующей липидурией, гиперкоагуляции, отёков. Ключевой симптом - массивная ("большая") протеинурия, связанная с поражением почечного фильтра, т.е. базальной мембраны и подоцитов. Остальные проявления нефротического синдрома - производные от протеинурии и могут быть выражены в различной степени.

Так, чем выше уровень протеинурии, тем ниже содержание альбумина в крови. Следствие гипоальбуминемии - снижение онкотического давления плазмы, что ведёт к появлению отёков. Уменьшение внутрисосудистого объёма жидкости приводит к активации системы ренин-ангиотензин-альдостерон, а также повышению тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы. Происходит высвобождение антидиуретического гормона и ингибирование синтеза предсердного натрийуретического фактора. Совокупность нейрогуморальных механизмов приводит к задержке в организме солей и воды.

Выведение с мочой трансферрина объясняет сопряжённую с нефротическим синдромом микроцитарную гипохромную анемию.

Потеря с мочой холекальциферол-связывающего белка приводит к дефициту витамина D и, как следствие, к гипокальциемии и вторичному гиперпаратиреозу.

Экскреция с мочой тироксин-связывающего белка сопровождается снижением концентрации тироксина в крови.

Гипоальбуминемия существенно меняет фармакокинетику ЛС, транспортируемых кровью в связанном с белками состоянии, что существенно повышает риск побочных и токсических эффектов ЛС в условиях нефротического синдрома.

Гиперлипидемия может быть следствием потери с мочой белка, регулирующего липидный гомеостаз; кроме того, при снижении онкотического давления плазмы происходит усиление синтеза печенью ЛП. У большинства больных повышается концентрация триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП, а при тяжёлом нефротическом синдроме - ЛПОНП. Изменения липидного обмена могут способствовать атеросклеротическим изменениям сосудов (отмечено развитие инфаркта миокарда у больных с длительно существующим нефротическим синдромом) и неиммунному прогрессированию гломерулопатии.

Тенденцию к гиперкоагуляции связывают с выведением с мочой антитромбина III, изменением концентраций протеинов С и S, гиперфибриногенемией вследствие повышенного синтеза фибриногена печенью в сочетании с ослаблением процессов фибринолиза. Кроме того, в условиях нефротического синдрома отмечается гиперагрегация тромбоцитов.

Склонность к гиперкоагуляции при нефротическом синдроме определяет повышенный риск тромбоза почечных вен и ТЭЛА. Вероятность тромбоза почечных вен наиболее высока в условиях нефротического синдрома при мембранозном и мембрано-пролиферативном гломерулонефритах, а также при амилоидозе. Тромбоз почечных вен (как осложнение нефротического синдрома) может быть острым (развивается боль в животе, макрогематурия, левосторонняя водянка оболочек яичка, происходит снижение СКФ) или хроническим (течение малосимптомное, часто представляющее затруднения для диагностики).

Кроме большого количества белка, в моче могут быть обнаружены в незначительном количестве эритроциты, лейкоциты (преимущественно лимфоциты) и цилиндры. Также характерны увеличение СОЭ и анемия.

СМЕШАННАЯ ФОРМА

Эта форма предполагает сочетание нефротического синдрома и АГ. Обычно её отмечают при вторичных хронических гломеруолнефритах (например, при СКВ, системных васкулитах). Имеет неблагоприятный прогноз: ХПН развивается за 2-3 года.

Больные фокальным сегментарным гломерулосклерозом без нефротического синдрома с клинической картиной латентного или гипертонического нефрита имеют сравнительно благоприятный прогноз (10-летняя почечная выживаемость >80%). Этим больным обычно активная иммунодепрессивная терапия не показана (за исключением случаев, когда нарастание активности проявляется другими признаками - остронефритическим синдромом). При фокальном сегментарном гломерулосклерозе без нефротического синдрома показаны антигипертензивные препараты, в первую очередь ингибиторы АПФ, которые обладают антипротеинурическим действием и замедляют развитие и прогрессирование хронической почечной недостаточности при этом целевой уровень АД должен составлять 120- 125/80 мм рт.ст.

У больных фокальном сегментарном гломерулосклерозе с нефротическим синдромом прогноз серьёзный: терминальная почечная недостаточность (ТПН) наступает через 6-8 лет, причём при протеинурии >14 г/24 ч - уже через 2-3 года.

Развитие ремиссии нефротического синдрома значительно улучшает прогноз. Так, среди больных, ответивших на лечение полной или частичной ремиссией, частота терминальной почечной недостаточности за 5,5 лет наблюдения составила 28% по сравнению с 60% у резистентных больных. Прогноз зависит также от стабильности ремиссии: рецидив нефротического синдрома делает прогноз таким же плохим, как у первично-резистентных больных. Однако в начале болезни нет надёжных клинических или морфологических признаков, способных предсказать результаты лечения фокально-сегментарного гломерулосклероза. Лучшим индикатором прогноза у больных фокальным сегментарным гломерулосклерозом с нефротическим синдромом является сам факт ответа на лечение фокально-сегментарного гломерулосклероза - развитие ремиссии нефротического синдрома.

Длительное время считали, что лечение фокально-сегментарного гломерулосклероза с нефротическим синдромом иммунодепрессантами бесперспективно. В настоящее время показано, что у части больных при длительном лечении может наступить полная или частичная ремиссия. Повышение частоты ремиссий связано с увеличением длительности начальной терапии глюкокортикоидами. В исследованиях, в которых удавалось достичь большой частоты ремиссий, начальную дозу преднизолона [обычно 1 мг/кгхсут), вплоть до 80 мг/сут] поддерживали в течение 2-3 мес, а затем постепенно снижали в течение последующего лечения.

Среди взрослых больных, отвечающих на лечение фокально-сегментарного гломерулосклероза глюкокортикоидами, менее чем у 1/3 полные ремиссии развиваются через 2 мес, а у большинства - через 6 мес от начала терапии. Время, необходимое до развития полной ремиссии, составляет в среднем 3-4 мес. Исходя из этого в настоящее время предлагают определять стероидную резистентность у взрослых больных с первичным фокальным сегментарным гломерулосклерозом как сохранение нефротического синдрома после 4 мес лечения преднизолоном в дозе 1 мг/кгхсут).

Кортикостероидное лечение фокально-сегментарного гломерулосклероза с первичным фокальным сегментарным гломерулосклерозом показано при наличии нефротического синдрома; относительно сохранной функции почек (креатинин не более 3 мг%); отсутствии абсолютных противопоказаний для кортикостероидной терапии.

При впервые возникшем нефротического синдрома назначают:

преднизолон в дозе 1-1,2 мг/кгхсут) в течение 3-4 мес;
при развитии полной или частичной ремиссии дозу снижают до 0,5 мг/кгхсут) (или 60 мг через день) и лечение фокально-сегментарного гломерулосклероза продолжается ещё 2 мес, после чего преднизолон постепенно (в течение 2 мес) отменяют;
у больных, не ответивших на начальный курс, дозу преднизолона можно снижать быстрее - в течение 4-6 нед;
больным старше 60 лет преднизолон назначают через день (1-2 мг/кг в течение 48 ч, максимально 120 мг в течение 48 ч) - результаты сравнимы с эффектом у молодых пациентов, получающих преднизолон каждый день. Это можно объяснить возрастным снижением клиренса кортикостероидов , что продлевает их иммунодепрессивное воздействие;
цитостатики в сочетании с глюкокортикоидами в качестве начальной терапии не увеличивают частоту ремиссий по сравнению с одними только глюкокортикоидами. Однако в дальнейшем у больных, получавших цитостатики, наблюдается меньше рецидивов, чем у получавших только кортикостероиды (18% по сравнению с 55%), т.е. ремиссии оказываются более стабильными. Если ремиссия сохраняется более 10 лет, вероятность рецидивов мала.

Лечение рецидивов у больных, отвечающих на лечение глюкокортикоидами

У взрослых больных со стероидчувствительным фокальным сегментарным гломерулосклерозом рецидивы наблюдаются реже по сравнению с детьми, причём в большинстве случаев (>75%) при повторном лечении можно вновь получить ремиссию нефротического синдрома.
При поздних рецидивах (через 6 мес и более после отмены кортикостероидов) для получения ремиссии достаточно повторного курса глюкокортикоидов.
При частых обострениях (2 рецидива и более в течение 6 мес или 3-4 рецидива в течение 1 года), а также при стероидной зависимости или нежелательности высоких доз глюкокортикоидов показаны цитостатические препараты или циклоспорин А.
Цитостатическая терапия позволяет повторно получить ремиссии у 70% стероидчувствительных больных. Циклофосфамид (2 мг/кг) или хлорбутин (0,1-0,2 мг/кг) в течение 8-12 нед часто сочетают с коротким курсом преднизолона .
Циклоспорин также высокоэффективен у стероидчувствительных больных: у большинства ремиссия наступает в течение 1 мес. Однако обычно для поддержания ремиссии необходим постоянный приём препарата: снижение дозы или отмена в 75% случаев заканчивается рецидивом.

Лечение фокального сегментарного гломерулосклероза, резистентного к стероидам

Это наиболее сложная проблема. Используют 2 подхода - лечение цитостатиками или циклоспорином А.

Циклофосфамид или хлорбутин независимо от длительности (от 2- 3 до 18 мес) вызывает ремиссии менее чем у 20% стероидрезистентных больных. В наших наблюдениях у 25% из них ремиссия развивалась после 8-12 курсов пульс-терапии циклофосфамидом.
Циклоспорин, особенно в сочетании с низкими дозами преднизолона, вызывает ремиссии почти с такой же частотой (25% больных); если ремиссия не развивается в течение 4-6 мес, дальнейшее лечение фокально-сегментарного гломерулосклероза циклоспорином бесперспективно. В наших наблюдениях циклоспорин вызвал ремиссию у 7 из 10 больных фокальным сегментарным гломерулосклерозом со стероидзависимым или резистентным нефротическим синдромом.

С. Ponticelli и соавт. (1993) сообщили о 50% ремиссий (21% полных и 29% частичных) при лечении циклоспорином стероидрезистентных взрослых с нефротическим синдромом и фокальным сегментарным гломерулосклерозом. Однако авторы определяли стероидную резистентность как отсутствие ответа после 6 нед лечения преднизолоном 1 мг/(кгхсут), что не соответствует современным критериям (4 мес безуспешного лечения фокально-сегментарного гломерулосклероза). После отмены лекарств частота рецидивов была высокой, однако число случаев терминальной почечной недостаточности было в 3 раза меньше, чем у больных, получавших плацебо. У части больных, у которых ремиссия поддерживалась циклоспорином длительное время (не менее года), появилась возможность медленно отменить препарат без развития рецидива.

Таким образом, хотя у больных со стероидной резистентностью ни один из подходов не обладает достаточной эффективностью, циклоспорин, видимо, имеет некоторое преимущество перед цитостатиками.

Циклоспорин у больных фокальным сегментарным гломерулосклерозом с уже имеющейся почечной недостаточностью и тубулоинтерстициальными изменениями следует применять с осторожностью. У больных, нуждающихся в продолжении лечения циклоспорином более 12 мес, необходима повторная биопсия почки для оценки степени нефротоксичности (выраженности интерстициального склероза).

Неиммунные методы лечения фокально-сегментарного гломерулосклероза

При фокальном сегментарном гломерулосклерозе наиболее эффективны ингибиторы АПФ; определённого успеха можно достичь и гиполипидемической терапией.

Таким образом, при лечении больных фокальным сегментарным гломерулосклерозом необходимо руководствоваться следующими положениями:

заключение о стероидной резистентности больных с фокальным сегментарным гломерулосклерозом и нефротическим синдромом может быть сделано только после 3-4 мес лечения кортикостероидами;
цитостатики и циклоспорин А более эффективны у больных со стероидчувствительным нефротическим синдромом (показаны при частом рецидивировании или стероидной зависимости), но могут привести к ремиссии в 20-25% стероидрезистентных случаев;
при неэффективности или невозможности проведения иммунодепрессивной терапии показаны ингибиторы АПФ и гиполипидемические препараты.

Болезнь характеризуется склерозом и гиалинозом отдельных петель клубочка (отсюда сегментарный) менее чем в половине клубочков (фокальный). На долю первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза приходится 10-15% случаев нефротического синдрома у детей и 15-25% - у взрослых.

Вторичный фокально-сегментарный гломерулосклероз - это следствие гипертрофии нефронов после гибели части почечной паренхимы; он развивается при целом ряде заболеваний (табл. 274.2).

Первичный фокально-сегментарный гломерулосклероз проявляется нефротическим синдромом (66% случаев) или умеренной протеинурией (33%) в сочетании с артериальной гипертонией, умеренной почечной недостаточностью, микрогематурией и лейкоцитурией. Протеинурия обычно неселективная.

Морфологические изменения затрагивают в основном юкстамедуллярные нефроны. При световой микроскопии в пораженных клубочках видны спавшиеся, гиалинизированные и склерозированные капиллярные петли (они содержат коллаген I, III и IV типа), спайки между ними и капсулой клубочка. Отложений иммунных комплексов обычно нет. При электронной микроскопии можно наблюдать различные стадии поражения подоцитов: они набухают, отслаиваются от базальной мембраны, их ножки сливаются, цитоплазма вакуолизируется, они превращаются в пенистые клетки и гибнут.

Причины вторичного фокально-сегментарного гломерулосклероза перечислены в табл. 274.2 , причины первичного неизвестны. Некоторые специалисты считают его вариантом болезни минимальных изменений, обосновывая это сходством их клинических и морфологических признаков.

Вторичный фокально-сегментарный гломерулосклероз - это неспецифичеекая реакция на уменьшение числа функционирующих нефронов. Причиной могут быть, в частности, олигомеганефрония (наследственное уменьшение числа нефронов), односторонняя агенезия почки, резекция почки, рефлюкс-нефропатия, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит и серповидноклеточная анемия.

В пересаженной почке фокально-сегментарный гломерулосклероз развивается из-за ишемии, нефротоксического действия циклоспорина и реакции отторжения.

Считается, что фокально-сегментарный гломерулосклероз развивается после потери более половины нефронов.

ЛЕЧЕНИЕ. В отличие от болезни минимальных изменений фокально- сегментарный гломерулосклероз без лечения не проходит; он часто приводит к ХПН и плохо поддается терапии. После 8-недельного курса глюкокортикоидов ремиссия наступает только в 20-40% случаев. По некоторым данным, увеличив длительность лечения до 16-24 нед, долю ремиссий можно довести до 70%. Лечение циклофосфамидом и циклоспорином (в тех же дозах, что при болезни минимальных изменений) приводит к частичной или полной ремиссии у 50-60% тех больных, которым помогает преднизон; у остальных оно неэффективно. Прогноз хуже при артериальной гипертонии, снижении СКФ, стойкой высокой протеинурии и у негров.

Трансплантация почки нередко осложняется рецидивом в трансплантате, в 10% случаев происходит потеря трансплантата. Факторы риска рецидива в трансплантате - короткий промежуток между началом фокально-сегментарного гломерулосклероза и терминальной стадией почечной недостаточности, молодой возраст и, возможно, увеличение числа клеток в мезангии при биопсии почки.